新辅助FLOT化疗与SOX化疗在局部晚期胃癌中的应用：一项单中心、开放标签、随机、探索性二期试验的次要结果

《eClinicalMedicine》：Neoadjuvant FLOT versus SOX chemotherapy in locally advanced gastric cancer: secondary outcomes of a single-centre, open-label, randomised, exploratory phase 2 trial

　　胃癌新辅助化疗FLOT与SOX方案对比研究：单中心随机试验显示两种方案5年生存率相当（OS 61.5 vs 67.8个月，p=0.76），疾病复发率相近（DFS 23 vs 25.5个月，p=0.84）。关键影响因素包括病理应答（完全/部分缓解者OS达80.5个月）、手术方式（全胃切除者预后差）及肿瘤生物学特征。研究证实基于患者个体化和机构条件的方案选择是合理的，但需大样本多中心验证。

　　### 胃癌新辅助治疗方案的比较研究：FLOT与SOX的长期生存分析

胃癌是全球范围内高发且致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区更为常见。随着医学技术的进步，新辅助治疗（即术前治疗）在提高手术切除率和改善患者预后方面发挥了重要作用。然而，在临床实践中，如何选择最适合患者的治疗方案仍然是一个复杂的问题。FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）和SOX（S-1与奥沙利铂）作为两种常用的新辅助化疗方案，分别在欧美和亚洲国家得到了广泛的应用。尽管两者在临床效果方面各具优势，但缺乏直接的头对头生存数据比较，使得在选择治疗方案时存在一定的不确定性。

为了填补这一知识空白，一项名为DRAGON III的单中心前瞻性随机对照试验被设计用于评估FLOT与SOX在局部晚期胃癌患者中的长期生存效果。该研究基于中国上海瑞金医院的临床实践，采用严格的随机分组方法，确保了治疗的公平性和可比性。研究结果显示，尽管FLOT和SOX在化疗方案的结构上存在差异，例如FLOT需要四次静脉给药，而SOX则结合了口服和静脉治疗，但两种方案在长期生存率方面表现相当，没有显著的统计学差异。这一发现对于临床医生在选择新辅助化疗方案时具有重要的参考价值，尤其是在考虑患者个体差异、治疗便利性以及治疗耐受性时。

此外，研究还揭示了一些关键的预后因素，包括病理反应程度、手术方式（部分胃切除与全胃切除）以及肿瘤的生物学特征。例如，肿瘤的病理反应程度对生存率具有显著影响，其中完全或部分肿瘤退缩（TRG 1a/1b）与较长的生存时间相关。同时，全胃切除与部分胃切除之间的差异也显著影响了患者的预后，这可能与肿瘤的位置、术中操作难度以及术后恢复情况有关。这些结果表明，在临床实践中，治疗方案的选择应结合患者的病理特征和手术需求，而不仅仅是基于化疗方案本身的差异。

尽管该研究提供了重要的数据支持，但其作为一项探索性的II期研究，存在一定的局限性。首先，研究的样本量相对较小，且仅限于亚洲人群，这可能影响其结果的普遍适用性。其次，该研究未进行正式的生存终点统计功效计算，因此其结果仍需在更大规模的III期试验中进行验证。最后，研究并未专门设计用于测试两种方案的等效性，因此在解释结果时需保持谨慎。尽管如此，这些初步数据为未来的研究提供了重要的方向，并有助于推动胃癌治疗方案的个性化选择。

### 研究设计与方法

DRAGON III研究是一项开放标签、随机对照的II期试验，旨在比较FLOT和SOX两种新辅助化疗方案在局部晚期胃癌患者中的长期生存效果。研究从2018年8月22日持续到2019年11月14日，共纳入了74名符合条件的患者。患者年龄范围在18至80岁之间，且均被确诊为胃或胃食管交界处的腺癌，临床分期为cT3-4b，cN1-3，cM0。此外，患者需具备良好的器官功能和ECOG表现状态≤2。

在随机分组方面，患者按照1:1的比例被随机分配到FLOT或SOX组。随机化过程由独立的统计学家使用SPSS随机数生成器进行，并采用密封信封的方法确保分配的盲性。尽管由于两种方案的给药方式不同，患者和研究者无法盲法处理。FLOT组有40名患者，SOX组有34名患者，两者在治疗完成率和手术完成率上均表现出一定的差异，但总体来看，两种方案在临床实施过程中均具有良好的耐受性和可行性。

在治疗方案的实施方面，FLOT组患者接受了四周期的静脉化疗，每两周一次，而SOX组则采用了口服S-1和静脉奥沙利铂的联合方案，每三周为一个周期。手术通常在完成新辅助化疗后2至4周进行。术后，患者根据机构指南继续接受辅助化疗，且大多数患者能够完成既定的治疗计划。此外，研究还采用了全面的随访机制，确保所有患者在治疗后能够获得完整的生存数据。

在统计分析方面，研究采用Kaplan-Meier方法估算生存率，并使用log-rank检验和Cox比例风险模型进行生存差异的分析。尽管原始研究计划中对统计方法的描述较为简略，但研究团队严格遵循了预设的分析方案，未对数据进行任何偏差调整。研究的局限性之一在于其未进行正式的生存终点统计功效计算，这可能影响结果的可靠性。此外，研究未对肿瘤位置这一潜在的混淆变量进行调整，因此在解释手术类型对预后的影响时需谨慎。

### 研究结果与分析

在生存结果方面，FLOT和SOX组的中位总生存期分别为61.5个月和67.8个月，且两组之间的差异在统计学上不显著（HR 1.101，95% CI: 0.595–2.036，p = 0.76）。此外，疾病无进展生存期（DFS）同样没有显著差异，FLOT组和SOX组的中位DFS分别为23.0个月和25.5个月（HR 1.060，95% CI: 0.597–1.884，p = 0.84）。这些结果表明，两种方案在长期生存方面表现相当，为临床医生提供了更灵活的治疗选择。

在复发模式方面，研究发现两种治疗方案在复发部位上存在一定的差异。FLOT组出现了肺转移的情况，而SOX组则未见肺转移。此外，脑转移在SOX组中更为常见。这些差异可能与两种方案的药理作用机制不同有关，也可能受到样本量较小的影响。尽管如此，这些结果提示在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的肿瘤生物学特征和治疗方案的副作用。

在预后因素分析中，研究发现病理反应程度、手术类型以及肿瘤的生物学特征（如血管浸润、神经浸润和Lauren分类）对生存率具有显著影响。其中，手术类型被确认为唯一的独立预后因素，全胃切除与部分胃切除之间的差异显著影响了患者的总生存期。这一发现可能受到肿瘤位置的间接影响，因此在临床实践中需进一步探讨其背后的生物学机制。

此外，研究还发现，尽管两种方案在总生存期和疾病无进展生存期上表现相似，但患者的治疗完成率和术后辅助治疗的依从性在两组之间也存在一定的差异。FLOT组的手术完成率为85%，而SOX组为71%。这可能与患者对治疗方案的选择偏好、治疗的便利性以及机构对治疗方案的执行标准有关。尽管这些结果表明两种方案在临床实施过程中均具有良好的耐受性，但研究团队仍需进一步探讨影响治疗完成率的具体因素。

### 讨论与临床意义

DRAGON III研究的发现对于胃癌治疗具有重要的临床意义。首先，该研究提供了首个前瞻性比较FLOT和SOX长期生存效果的证据，为临床医生在选择新辅助化疗方案时提供了更为明确的指导。其次，研究结果表明，患者的病理反应程度和手术类型是更为重要的预后因素，这可能促使临床医生在制定治疗方案时更加关注这些因素，而非仅仅依赖于化疗方案的选择。

此外，研究还指出，尽管两种方案在生存期上表现相似，但它们在复发模式上的差异可能为未来的治疗策略提供新的思路。例如，肺转移在FLOT组中更为常见，这可能提示在某些情况下，FLOT方案可能需要进一步优化以减少此类转移的风险。同时，脑转移在SOX组中更为常见，这可能与SOX方案的药理作用机制有关，也可能提示在某些特定患者群体中，SOX方案可能更具优势。

在临床实践中，研究结果表明，FLOT和SOX两种方案均可作为胃癌治疗的可行选择，尤其在考虑患者的个体差异、治疗的便利性以及机构的治疗经验时。此外，研究还强调了化疗方案选择的灵活性，尤其是在免疫治疗尚未广泛普及的情况下，这两种方案可以作为化疗的基石，为未来的联合治疗策略提供支持。

然而，研究的局限性也不容忽视。首先，由于该研究为单中心设计，其结果可能无法推广到其他地区或种族群体。其次，研究未对肿瘤位置这一关键变量进行调整，这可能影响手术类型对预后影响的解释。最后，该研究未进行正式的等效性试验设计，因此在解释两种方案的等效性时需保持谨慎。

综上所述，DRAGON III研究为胃癌新辅助治疗方案的选择提供了重要的数据支持，同时也为未来的治疗策略提供了方向。尽管存在一定的局限性，但其结果仍对临床实践具有重要的指导意义，尤其是在考虑患者的个体差异和治疗的可行性时。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索在联合免疫治疗和靶向治疗的背景下，FLOT和SOX方案是否仍然保持其等效性。