新型苄氧末端结构化合物作为选择性TYK2抑制剂的发现及其在炎症性疾病治疗中的应用

　　本文报道了一种具有苄氧末端结构的新型选择性TYK2抑制剂29i（IC50=18 nM），其通过结构优化实现对JAK1/2/3超过70倍的选择性。该化合物在激酶筛选、WB实验和PBMC assays中验证了选择性，口服生物利用度达42.7%，在变应性鼻炎和斑秃模型中展现与上市药物相当的治疗潜力，为炎症性疾病临床开发提供了新候选。

　　

Highlight

值得注意的是，Deucravacitinib通过与JH2结构域结合，抑制Tyr1054和Tyr1055残基的磷酸化——这些是TYK2催化激活的关键步骤。然而，结合JH2变构（"催化"口袋）位点抑制TYK2酶功能的精确机制仍不完全清楚。从机制角度来看，TYK2抑制剂在炎症中扮演重要角色，TYK2-JH2抑制剂可能比TYK2-JH1抑制剂具有更优的安全性特征。但TYK2-JH1抑制剂仍具有重要临床意义，目前开发中的药物如Brepocitinib（辉瑞，III期）、Ropsacitinib（辉瑞，II期）、ICP-332（诺华，III期）和TLL-018（海创药业，III期）即是明证。此外，在已上市的JAK抑制剂中，Oclacitinib表现出显著的TYK2抑制活性（IC₅₀=84 nM）。总而言之，鉴于目前仅有一种TYK2抑制剂上市，开发选择性TYK2-JH1抑制剂对炎症性疾病具有重要临床意义。

Conclusions

基于先前对选择性JAK1/TYK2抑制剂yt52的研究，我们保留了2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮骨架，重点优化末端苯环以开发选择性TYK2抑制剂。通过计算机辅助药物设计，我们合成了具有三种不同连接子的化合物。经过激酶谱分析和类药性评估，化合物29i被确定为先导候选物。29i表现出强效的TYK2抑制活性（IC₅₀=18 nM），对JAK1/2/3的选择性超过70倍，并通过激酶组筛选、WB实验和人外周血单核细胞实验进一步验证了其选择性。29i还展现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度为42.7%。在炎症性疾病（变应性鼻炎）和自身免疫疾病（斑秃）模型中，29i表现出与市场药物相当的治疗效果。这些发现共同证明，29i是一种具有临床开发潜力的选择性TYK2抑制剂。