通过高效Rh(II)催化X-H插入反应拓展基于戊二酰亚胺的CRBN配体化学空间

　　本文报道了一种高效的Rh(II)催化X-H插入反应策略，一步合成结构多样的戊二酰亚胺类CRBN配体（靶向蛋白降解技术关键组分）。该方案具有条件温和、产率高、底物适应性广等优势，为开发新型分子胶（Molecular Glue）和PROTACs提供了重要化学工具。

　　

Highlight

本研究通过Rh(II)催化的X-H插入反应，实现了对3-重氮哌啶-2,6-二酮的高效修饰，成功构建了25种具有结构多样性的戊二酰亚胺衍生物。这些化合物作为新型CRBN（Cereblon）配体，在结合亲和力、脂溶性及细胞安全性方面表现出优异特性，部分化合物活性优于沙利度胺（Thalidomide）。晶体结构研究揭示了其与CRBN的结合模式，为后续开发靶向蛋白降解（TPD）药物提供了结构基础。

INTRODUCTION

靶向蛋白降解（TPD）是药物研发领域的重要范式，为靶向传统"不可成药"靶点提供了新策略。通过利用细胞内天然泛素-蛋白酶体系统（UPS），TPD技术可诱导目标蛋白的特异性降解，从而拓展治疗窗口。其中，CRBN作为E3泛素连接酶复合物的关键组分，已成为TPD领域的热门靶点。

Chemistry

以苯甲醇为模型底物，在二氯甲烷（DCM）溶剂中筛选Rh(II)催化剂（室温反应）。Rh₂(esp)₂和Rh₂(OPiv)₄均可获得72%产率的产物2f（编号参照方案2）。其他Rh(II)催化剂（条目3-6）未显著提升反应效率。

CONCLUSIONS

本研究证明重氮X-H插入法能够快速构建结构多样的戊二酰亚胺类CRBN配体。该方法具有官能团兼容性广、产率高、反应条件温和等优势，为CRBN配体的高效合成提供了优于传统方法的模块化策略。晶体学研究揭示了配体与CRBN的结合机制，为开发具有分子胶活性和PROTACs设计的新型降解剂奠定了坚实基础。