新辅助化疗与辅助化疗在上尿路尿路上皮癌治疗中的疗效比较：一项多中心台湾队列的倾向评分重叠加权分析

《European Urology Open Science》：Treatment Outcomes of Neoadjuvant Versus Adjuvant Chemotherapy in Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Propensity Score Overlap Weighting Analysis of a Multicenter Taiwanese Cohort

　　尿路上皮癌新辅助化疗与辅助化疗的生存比较显示，两组总体生存、癌症特异性生存和复发无病生存无显著差异，但新辅助化疗非应答者生存预后较差。由于难以准确预测新辅助化疗应答，辅助化疗可能是更优策略，需进一步前瞻性研究验证。

　　上尿路移行细胞癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC）是一种较为罕见但具有高度侵袭性的泌尿系统肿瘤，通常发生在肾盂或输尿管。由于其潜在的复发和转移风险，对于高风险UTUC患者，术后系统性治疗被认为是一种重要的辅助手段，以提高患者的生存率和减少复发。然而，关于术前新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）与术后辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy, AC）在UTUC治疗中的比较研究仍存在争议。一些研究认为NAC在改善病理特征方面具有优势，而另一些研究则发现NAC与AC在总体生存率（Overall Survival, OS）、癌症特异性生存率（Cancer-Specific Survival, CSS）以及无复发生存率（Recurrence-Free Survival, RFS）方面没有显著差异。本文通过分析台湾地区UTUC患者的数据，探讨了NAC和AC在临床实践中的实际效果，并评估了治疗反应对患者预后的影响。

### 研究背景与目标

UTUC在西方国家的发病率约为5%-10%，而其治疗主要依赖于根治性肾输尿管切除术（Radical Nephroureterectomy, RNU）。然而，对于中晚期UTUC患者，仅依靠手术往往难以达到最佳的肿瘤控制效果。因此，结合系统性治疗成为一种常见策略。NAC和AC都被认为能够改善UTUC患者的生存率，但它们的临床价值和适用范围仍有待明确。NAC的优点在于可以在手术前维持患者的肾功能，从而避免因手术导致的肾功能下降。然而，NAC的治疗反应预测较为困难，因为目前的影像学检查和输尿管镜下活检无法准确判断肿瘤的肌层浸润程度或高危性。相比之下，AC可以根据病理结果进行选择，减少过度治疗的风险。尽管已有研究对NAC和AC的疗效进行了探讨，但其结论仍不一致，且多为回顾性研究，缺乏前瞻性数据支持。因此，本文旨在通过回顾性数据分析，评估NAC和AC在UTUC患者中的生存差异，并探讨治疗反应对预后的影响。

### 研究方法与数据来源

研究数据来源于台湾UTUC协作数据库，涵盖了21家医院的临床资料。研究纳入了接受RNU并同时接受系统性化疗但无远处转移的患者。排除标准包括接受免疫治疗或临床分期低于cT2N0M0的患者。研究采用重叠加权（Overlap Weighting）方法对基线特征进行平衡，以减少因患者选择偏差导致的混淆因素。这种方法通过调整患者的权重，使得两组在年龄、术前肾功能、ECOG评分、临床分期等变量上具有可比性，从而提供更接近随机对照试验的分析结果。

在变量定义方面，研究使用了国际抗癌联盟（AJCC）2017年版的TNM分期系统进行临床和病理分期。治疗反应的评估基于病理结果，NAC反应者被定义为达到ypT0N0M0或ypT1N0M0的患者。术后的复发被定义为通过影像学或病理活检确认，而对侧上尿路或膀胱的肿瘤发生不被视为复发。此外，研究采用了Clavien-Dindo分类系统评估手术并发症的严重程度，并通过Cox回归模型分析生存率的影响因素。

### 研究结果

研究共纳入249名患者，其中45名接受了NAC，204名接受了AC。在未进行重叠加权前，NAC组的患者在术后病理分期、淋巴结转移和淋巴血管浸润方面表现更为良好。然而，总体生存率、癌症特异性生存率和无复发生存率在两组之间没有显著差异。在进一步分层分析中，研究发现NAC非反应者在生存率方面显著低于接受AC的患者，而NAC反应者与AC组的生存率无明显差异。这表明治疗反应在NAC患者的预后中具有重要作用，但当前缺乏准确预测NAC反应的方法，因此AC可能在某些情况下更具优势。

此外，研究还发现化疗方案的选择对生存率有一定影响。尽管NAC组中使用以顺铂为基础的化疗方案的比例较高，但该方案并未表现出优于卡铂的生存优势。在多变量分析中，年龄、淋巴结转移和淋巴血管浸润被确认为影响OS的重要风险因素，而变异型组织学和肿瘤坏死（Tumor Necrosis, TN）则与CSS和RFS相关。这表明在UTUC的治疗中，除了化疗方案的选择外，患者的个体特征也对预后有重要影响。

### 临床意义与讨论

研究结果表明，NAC和AC在UTUC患者的生存率方面没有显著差异，但治疗反应是影响NAC患者预后的重要因素。这提示在临床实践中，如果无法准确预测NAC的治疗反应，AC可能是一个更优的选择。此外，研究还指出，NAC可能对某些患者造成不必要的副作用，如肾功能下降、严重的毒副作用等，而这些可能会影响患者的生存质量。

尽管NAC在某些情况下可能具有一定的优势，但其治疗反应的预测仍然困难。目前，临床实践中主要依赖影像学检查和病理评估，但这些方法的准确性有限。例如，影像学评估肌层浸润的敏感性仅为0.58，导致部分患者被过度分期。因此，研究强调了开发更精确的预测工具的重要性，以帮助医生在术前做出更合理的治疗决策。

从另一个角度来看，AC由于可以根据病理结果进行选择，因此在避免过度治疗方面具有优势。然而，AC是否在所有患者中都优于NAC，还需要更多的研究来验证。目前，关于NAC和AC的比较研究多为回顾性研究，缺乏前瞻性数据。因此，未来需要开展更多随机对照试验，以明确这两种治疗方式的优劣。

### 研究的局限性

本研究的主要局限性在于其回顾性设计，这可能导致某些变量的遗漏或偏差。例如，化疗剂量、疗程数以及治疗时间等信息在不同医院之间可能存在差异，从而影响结果的可比性。此外，研究未对患者在不同治疗中心之间的差异进行调整，这可能引入偏倚。虽然研究采用了重叠加权方法以减少选择偏差，但该方法可能无法完全消除未测量的混杂因素。例如，医生经验、患者合并症和基因变异等因素可能对预后产生影响，但这些数据在回顾性研究中难以获取。

另一个局限性是研究仅纳入了台湾地区的患者，因此其结果可能不适用于其他地区或种族群体。此外，研究中未对NAC和AC的毒副作用进行详细评估，这在制定治疗方案时同样重要。未来的研究需要进一步探讨这两种治疗方式对患者生活质量的影响，以全面评估其临床价值。

### 未来研究方向

为了进一步明确NAC和AC在UTUC治疗中的最佳选择，未来的研究应关注以下几个方面。首先，需要开发更准确的预测工具，以评估NAC的治疗反应。这可能包括基于生物标志物的模型，如与DNA损伤修复相关的基因（如BRCA1、ATM和ERCC2）。其次，需要开展更多前瞻性随机试验，以提供更可靠的证据支持。目前，URANUS试验正在进行中，这是一项多中心的II期随机研究，旨在评估NAC和AC在UTUC患者中的疗效。

此外，研究还建议未来应探索其他治疗方式，如抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）和免疫治疗在NAC或AC中的应用。这些新兴疗法可能在提高疗效和减少毒性方面具有潜力，但仍需进一步验证其在UTUC中的作用。

### 结论

综上所述，本研究发现NAC和AC在UTUC患者的生存率方面没有显著差异，但治疗反应是影响NAC患者预后的重要因素。由于目前缺乏准确预测NAC反应的方法，AC可能在某些情况下更适合作为标准治疗方案。然而，由于研究方法的局限性，这些结论仍需通过更多前瞻性研究来验证。因此，临床医生在选择治疗方案时应结合患者的具体情况，权衡各种治疗方式的优劣，以制定个体化的治疗策略。