rhBNP和ivabradine对缺血性心力衰竭患者预后、心脏标志物及微循环的影响

《Heart & Lung》：Impact of rhBNP and ivabradine on outcomes, cardiac markers, and microcirculation in ischemic heart failure

　　缺血性心肌病合并心力衰竭患者采用重组人脑钠肽联合ivabradine治疗，结果显示联合用药显著提高总有效率（93.65% vs 76.19%，P<0.05），改善左心室射血分数（51.76% vs 46.68%）和降低左心室收缩末径（34.75 mm vs 40.47 mm，P<0.05），同时心肌微循环参数（缺血负荷、时间等）、神经内分泌激素（醛固酮、去甲肾上腺素）及生物标志物（CysC、Gal-3、miR-19a）均显著优于单用ivabradine组，且安全性相当。

　　在临床医学领域，心脏疾病一直是影响人类健康的重要问题之一。其中，缺血性心肌病（Ischemic Cardiomyopathy, ICM）合并心力衰竭（Heart Failure, HF）的患者群体尤为复杂，其病理机制涉及心肌长期缺氧、微循环功能障碍以及神经内分泌系统的异常激活。这类疾病的治疗不仅需要改善心脏功能，还应关注微循环状态和神经内分泌系统的调节，以实现更全面的病情控制。近年来，研究者们不断探索新的治疗策略，旨在提高疗效并降低治疗风险。本研究聚焦于两种药物——重组人脑钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP）和伊伐布雷定（ivabradine）的联合应用，评估其在ICM-HF患者中的治疗效果。

### 研究背景与意义

缺血性心肌病是临床常见的慢性心脏疾病，其主要特征包括心肌长期缺血、缺氧、供血不足，最终导致心脏扩大、心室重构，进而发展为心力衰竭。在心力衰竭的发展过程中，微循环功能障碍和神经内分泌系统的异常激活是重要的病理生理因素。微循环障碍会导致心肌供血不足，影响心脏的收缩和舒张功能；而神经内分泌系统的过度激活，如醛固酮（aldosterone, ALD）、去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和血管紧张素II（angiotensin II, Ang II）水平的升高，则会加重心脏负担，促进心室重构，并进一步恶化心功能。因此，治疗ICM-HF患者的关键在于改善心肌微循环、调节神经内分泌系统，并逆转心室重构。

伊伐布雷定是一种新型的心肌缺血和缺氧治疗药物，其主要作用机制是通过选择性抑制心脏的窦房结起搏电流（If电流），从而降低心率，改善心脏供血和代谢。临床研究已证实，伊伐布雷定在治疗心力衰竭方面具有良好的效果，被多数学者认可。而重组人脑钠肽（rhBNP）作为一种人工合成的内源性激素，具有利尿、降压、扩张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及减轻心脏前负荷和后负荷的作用，在心力衰竭治疗中表现出显著的疗效。然而，关于rhBNP与伊伐布雷定联合使用是否能够进一步提升治疗效果，尚缺乏系统性的研究。此外，已有研究表明，心力衰竭患者的血清中胱抑素C（cystatin C, CysC）、重组人半乳糖凝集素3（galactin 3, Gal-3）和微RNA-19a（miR-19a）水平异常，并与心脏功能参数呈正相关。这些生物标志物的测定可能为评估心力衰竭治疗效果提供重要参考。

基于上述背景，本研究尝试分析rhBNP与伊伐布雷定联合治疗对ICM-HF患者的影响，包括其对心肌微循环、内分泌激素水平以及CysC、Gal-3和miR-19a等生物标志物的作用。通过这一研究，我们希望揭示这种联合治疗方案在改善心脏功能、调节神经内分泌系统和促进心肌微循环方面的潜在优势，并为未来临床实践提供科学依据。

### 研究方法

本研究是一项前瞻性、随机对照试验，共纳入126例符合纳入标准的ICM-HF患者，按照1:1的比例随机分为干预组和对照组，每组各63例。随机分组通过计算机生成的随机序列进行，分层依据为基线左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级（III级 vs. IV级）。随机分配序列被隐藏在编号顺序的不透明信封中，直到干预实施时才被打开，以确保研究者的盲法设计。

所有纳入的患者均符合ICM-HF的诊断标准，且心功能分级为III至IV级，心脏超声检查显示LVEF ≤ 40%，并获得患者及家属的知情同意。排除标准包括合并瓣膜性心脏病、恶性高血压（血压 > 180/100 mmHg）、严重心律失常、严重肝肾功能不全、先天性心脏病、恶性肿瘤以及过去3个月内有严重创伤或手术史的患者。

本研究的样本量是基于统计学分析确定的，考虑到LVEF改善的预期效应量（Cohen's d = 1.04）和α=0.05、80%的统计功效，初始计划每组仅需15例患者。然而，为了应对可能的失访、次要终点的分析以及确保对较小效应的检测能力（如d=0.6时需>90%的统计功效），最终样本量被扩大至每组63例。研究过程中，严格遵循研究方案，并由试验指导委员会监督执行，确保数据的准确性和研究的科学性。

为了评估治疗效果，研究设计了多个主要和次要终点。主要终点包括LVEF和左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter, LVESD）的变化。次要终点包括心肌微循环参数（如总缺血负担、缺血时间、最大ST段移位、缺血频率）、内分泌激素水平（ALD、NE、Ang II）以及血清生物标志物（CysC、Gal-3、miR-19a）的变化。此外，还关注了治疗期间的不良反应情况。

研究采用重复测量方差分析（Repeated-Measures ANOVA）和独立样本t检验、曼-惠特尼U检验、卡方检验或费舍尔精确检验来分析数据。统计分析的显著性水平设定为双侧p值 < 0.05。所有终点测量均在126名患者中完成，无数据缺失。

### 研究结果

研究结果显示，干预组在治疗后总有效率显著高于对照组（93.65% vs. 76.19%，p<0.05），表明rhBNP与伊伐布雷定的联合治疗方案在改善ICM-HF患者临床症状方面具有明显优势。此外，干预组的LVEF水平显著提高（51.76% vs. 46.68%），而左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期容积（LVESV）和左心室舒张末期容积（LVEDV）均显著降低（LVESD：34.75 mm vs. 40.47 mm；p<0.05），这表明联合治疗能够更有效地改善心脏功能。

在心肌微循环参数方面，干预组的总缺血负担、缺血时间、最大ST段移位和缺血频率均显著低于对照组（p<0.05）。这说明rhBNP与伊伐布雷定的联合使用有助于减轻心肌微循环障碍，改善心肌供血状况。此外，干预组的神经内分泌激素水平（ALD、NE、Ang II）也显著下降（ALD：38.31 ng/L vs. 65.02 ng/L；NE：102.39 ng/L vs. 180.23 ng/L；Ang II：42.84 ng/L vs. 63.06 ng/L；p<0.05），表明联合治疗能够有效调节神经内分泌系统，减少其对心脏的负面影响。

在血清生物标志物方面，干预组的CysC、Gal-3和miR-19a水平显著下降（p<0.05），而对照组的这些指标也有所改善，但幅度较小。CysC作为评估肾功能的敏感指标，其降低可能与心力衰竭患者的肾功能改善有关；Gal-3作为重要的炎症信号分子，其水平下降可能意味着炎症反应的减轻；miR-19a的减少则可能与心肌细胞肥大和血管内皮细胞增殖的抑制相关。这些结果表明，联合治疗不仅能够改善心脏功能，还能通过调节这些生物标志物，有效保护心肌细胞并延缓心脏功能的进一步恶化。

在安全性方面，干预组和对照组的不良反应发生率无显著差异（11.11% vs. 7.94%，p>0.05）。常见的不良反应包括低血压、头晕、恶心和头痛，但其发生率均在可控范围内。这表明，rhBNP与伊伐布雷定的联合治疗方案在安全性和耐受性方面表现良好，具有较高的临床应用价值。

### 研究讨论

尽管传统的治疗手段如强心、利尿、扩血管等能够在一定程度上缓解心力衰竭患者的临床症状，但它们在抑制疾病进展方面效果有限。因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。心率控制是治疗ICM-HF患者的核心环节，相关指南明确指出，冠心病患者的心率应控制在55~60次/分钟。伊伐布雷定通过选择性抑制If电流，有效降低心率，从而改善心脏供血和代谢，减少心肌缺血和缺氧对心脏的损害。同时，它还能调节心肌细胞的酸中毒状态，对心脏功能的改善具有重要作用。

重组人脑钠肽作为一种人工合成的内源性激素，其作用机制与内源性BNP相似，具有利尿、降压、扩张血管、抑制RAAS系统以及减轻心脏负荷等多重效应。已有研究表明，rhBNP在急性心力衰竭的治疗中表现出与硝酸甘油相当的疗效，且起效更快、缓解症状更迅速，并能改善患者的预后。在本研究中，rhBNP与伊伐布雷定的联合使用不仅显著提高了治疗效果，还进一步降低了不良反应的发生率，说明这种联合治疗方案在安全性方面同样具有优势。

从机制上来看，伊伐布雷定通过降低心率，减少心脏的氧耗，从而改善心肌供血和代谢；而rhBNP则通过抑制RAAS系统、降低血管张力和减轻心脏负荷，进一步促进心肌微循环的改善。两者在治疗机制上具有一定的协同作用，能够共同抑制心室重构，改善心脏功能。此外，rhBNP还能调节神经内分泌系统的异常激活，减少ALD、NE和Ang II等有害激素的水平，从而降低其对心脏的损害。

在血清生物标志物方面，CysC、Gal-3和miR-19a的水平下降不仅反映了心肌细胞的保护，还可能预示着患者预后的改善。CysC的降低可能与肾功能的改善有关，而Gal-3的减少则提示炎症反应的减轻；miR-19a的下降可能与心肌细胞肥大和血管内皮细胞增殖的抑制相关。这些生物标志物的改善进一步支持了联合治疗的有效性。

### 研究结论

综上所述，rhBNP与伊伐布雷定的联合使用在治疗ICM-HF患者方面表现出显著的疗效。该方案不仅能够有效改善心脏功能，还能调节神经内分泌系统，促进心肌微循环的恢复，并显著降低CysC、Gal-3和miR-19a等生物标志物的水平，从而保护心肌细胞并延缓心脏功能的恶化。研究结果表明，这种联合治疗方案具有较高的临床应用价值。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能影响研究结果的普遍适用性。其次，缺乏多中心、大规模的临床试验，无法全面验证该治疗方案的长期效果和安全性。因此，未来的研究应进一步扩大样本量，并开展多中心临床试验，以更准确地评估rhBNP与伊伐布雷定联合治疗的临床效果和安全性。

### 数据与伦理声明

本研究的所有数据均可在本研究中获得，原始数据可向通讯作者申请。本研究遵循1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版本的伦理标准，并已获得绍兴市中心医院伦理审查委员会的批准。所有参与者在研究开始前均签署了知情同意书，确保其对研究内容和可能的风险有充分了解，并自愿参与研究。

### 作者贡献

本研究的作者在研究中承担了不同的职责。张丽琴负责撰写原始稿件、监督研究、制定研究方法、进行数据分析和数据管理，并提出研究构想。蒋振华负责验证研究结果、进行研究调查和数据管理。马海亮负责验证研究结果、提供研究资源和进行数据分析。董亮负责研究调查、数据分析和数据管理。冯世芬负责数据可视化、提供研究资源和进行研究调查。徐锦负责撰写审阅与编辑、进行数据可视化。陈杰负责撰写审阅与编辑、研究监督、项目管理和研究构想。所有作者均对研究的实施和结果的分析做出了重要贡献。