早期HIV感染中结核特异性免疫的重建：早期抗逆转录病毒与结核预防治疗的双重潜力

　　本刊推荐：HIV与结核病(TB)的共流行仍是全球健康重大威胁。Pearson等通过单细胞转录组学研究发现，HIV感染极早期即可导致结核分枝杆菌特异性Th1/Th17细胞耗竭及Wnt/β-catenin信号紊乱，揭示TB风险骤升的免疫机制。研究强调早期抗逆转录病毒治疗(ART)的免疫修复潜力及结核预防治疗(TPT)的重要性，为高危人群终身预防策略提供理论依据。

　　

当人类免疫缺陷病毒（HIV）遇上结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），一场致命的"共舞"便在人体内悄然上演。这两种病原体的协同作用已构成全球公共卫生的重大威胁，特别是在双重高负担地区。令人警惕的是，HIV感染者罹患活动性结核病的风险比HIV阴性者高出15-20倍，且这种风险在HIV血清转换后的数月内便急剧上升。长期以来，科学界将这种风险增加归因于HIV引起的CD4⁺ T细胞数量下降导致的免疫抑制。然而，最新研究发现，故事的开端远比我们想象的更为复杂和提前。

在最近一期《The Journal of Infectious Diseases》中，Pearson及其同事开展了一项突破性研究，揭示了HIV感染极早期阶段免疫系统发生的微妙而关键的变化。研究人员利用肯尼亚蒙巴萨独特的HIV感染者纵向队列，应用先进的单细胞转录组学技术，发现HIV感染甚至在CD4⁺ T细胞数量显著下降或开始抗逆转录病毒治疗（ART）之前，就已经破坏了针对结核分枝杆菌的免疫反应。

这项研究的重要性在于它重新定义了我们对HIV与结核病相互作用的认知时间线。传统观点认为，结核病风险增加是HIV感染后期免疫系统崩溃的结果。但新证据表明，在感染的最初阶段，免疫系统对抗结核菌的关键防御机制就已经被瓦解，这解释了为什么HIV感染者那么快就变得对结核病异常脆弱。

研究人员采用单细胞转录组学技术对肯尼亚蒙巴萨HIV感染者队列样本进行分析，通过Single Cell Pathway分析信号通路变化，并结合纵向队列设计追踪免疫动态变化。

HIV感染导致结核特异性CD4⁺ T细胞优先耗竭和功能障碍

研究发现HIV感染后，结核分枝杆菌特异性Th1和Th17 CD4⁺ T细胞出现选择性耗竭和功能受损。这些细胞是控制结核感染的关键免疫力量，它们通过产生干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子（TNF）等效应分子来抑制结核菌的生长。研究发现即使在没有明显CD4⁺ T细胞数量下降的情况下，这些关键免疫细胞的功能也已经受到损害，表明免疫系统的瓦解比传统认为的要早得多。

TCF7⁺干细胞样细胞扩张和转录调控广泛失调

研究观察到HIV感染后Wnt/β-catenin信号通路上调，伴随TCF7⁺干细胞样CD4⁺ T细胞的扩张。虽然这些干细胞样细胞可能代表了一群有弹性的增殖前体细胞，但不受控制的Wnt/β-catenin信号已知会抑制效应细胞分化，并与细胞毒性功能和Th1应答受损相关。

信号通路失调导致早期免疫紊乱

Single Cell Pathway分析进一步表明，Wnt/β-catenin信号通路失调以及IL-2/STAT5、T细胞受体（TCR）和凋亡通路的抑制共同导致了早期免疫紊乱。这些通路的异常改变了T细胞的正常分化和功能，削弱了机体控制结核感染的能力。

研究结论强调，即使在早期启动ART，结核特异性CD4⁺ T细胞的耗竭和功能障碍可能也无法完全逆转。这强化了结核预防治疗（TPT）作为免疫安全网的关键作用。世界卫生组织推荐所有HIV感染者无论ART状态或CD4计数如何都应接受TPT，这一研究的发现为该指南提供了生物学依据：在免疫功能障碍最严重的时期预防结核病，可能是降低HIV相关结核发病率和死亡率的最有效策略。

讨论部分提出了需要重新审视TPT持续时间的问题。在高结核负担地区，特别是在持续暴露的HIV感染者中，考虑终身TPT正在形成新的理论依据——类似于复方新诺明预防的演变过程。最初作为临时措施的复方新诺明预防，因其能够降低包括细菌性肺炎、疟疾和弓形虫病在内的多种感染发病率和死亡率，在许多情况下已成为标准长期治疗。同样，终身TPT可以预防结核病的复发或新发感染/再激活，特别是在免疫重建不完全或ART依从性不完善的情况下。

博茨瓦纳和南非的研究表明，长期TPT可降低风险，特别是在持续暴露于结核分枝杆菌的HIV感染者中。随着更安全、耐受性更好的TPT方案的出现，延长或终身保护越来越可行。与复方新诺明类似，TPT可能值得从有时限的干预措施转变为全面HIV治疗的持久组成部分——特别是在高负担环境中。通过TPT实现的持续保护可以弥补免疫重建不完全和ART依从性可变所留下的关键差距，推动全球减少HIV相关结核病发病率和死亡率的努力。

这项研究对临床实践和政策制定具有重要启示。早期启动ART不仅对病毒学控制至关重要，还可能具有免疫修复作用。关键问题是，在这个早期窗口期启动的ART是否能逆转Wnt/β-catenin信号失调并恢复IL-2、TCR和凋亡信号传导。虽然多项研究表明ART可部分恢复结核特异性免疫，但仍急需详细的纵向免疫学分析——特别是使用单细胞方法——来确定早期ART是否能重新校准这些被破坏的转录程序。

随着美国总统艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）资金从稳定的美国主导投资转向国家自主管理项目，对项目简单化的需求可能矛盾地为TPT从有时限方案向终身或持续给药过渡创造机会，特别是对于高负担结核社区的HIV感染者。这项研究为我们理解HIV与结核病的免疫相互作用提供了新的时间维度和分子机制洞察，将为未来预防和治疗策略的制定提供重要科学依据。