综述：FMR1预突变携带者平衡和步态障碍的生物标志物：简要综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Biomarkers of balance and gait deficits in FMR1 premutation carriers: a mini-review

　　FXTAS的FMR1基因预突变携带者存在步态和平衡异常，数字生物标志物在早期诊断中潜力显著，但需结合认知功能、耳石器评估及纵向研究。

　　Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) 是一种与 X 染色体上的 FMR1 基因前突变（premutation, PM）相关的神经退行性疾病。FMR1 基因在正常的神经发育、突触可塑性以及神经系统功能中发挥着关键作用。当该基因的 CGG 重复序列扩展至 55 到 200 个重复时，PM 载体可能会表现出一系列神经功能异常。在男性中，约有 40% 的 PM 载体会发展为 FXTAS，而女性中则约为 16%。值得注意的是，即使在没有确诊 FXTAS 的 PM 载体中，年龄相关的运动和感觉功能障碍也常常出现，包括平衡能力下降和步态异常。这些变化可能与 FXTAS 的早期表现（即 prodromal changes）有关，也可能属于 FMR1 基因突变导致的更广泛的年龄相关性表型的一部分。

FXTAS 的典型临床特征包括意向性震颤、共济失调和认知功能减退。然而，目前用于评估步态和平衡功能的临床方法主要依赖于主观评分量表，例如 Berg 平衡量表（BBS）。尽管这些量表能够识别出 FXTAS 患者的明显步态和平衡障碍，但它们可能对早期或细微的变化不够敏感。在一些相关的神经退行性疾病中，定量的步态和平衡指标已被证明能够有效检测疾病早期阶段的变化和进展趋势。因此，研究 FMR1 基因 PM 载体中是否存在类似的定量指标，有助于识别 FXTAS 的前驱症状，并为早期干预提供依据。

在 PM 载体中，平衡控制是一个复杂的神经过程，涉及视觉、前庭系统和本体感觉等多种感官输入，以及中枢神经系统对这些信息的整合和响应。研究表明，FXTAS 患者在各种平衡测试中表现出显著的前庭依赖性平衡障碍，例如在视觉受限或地面不稳定的情况下，他们的姿势控制能力下降更为明显。这些结果提示，前庭系统可能在 FXTAS 的病理过程中扮演重要角色。然而，目前尚无直接的临床证据表明 PM 载体本身存在前庭系统的功能障碍，这可能与缺乏专门的前庭功能评估有关。

在 PM 载体中，平衡障碍的表现可能与神经退行性变化有关。例如，有研究发现，随着 CGG 重复次数的增加，个体的平衡能力下降幅度也相应增大。此外，FMR1 基因的表达水平也被认为与运动表型有关，较高的 mRNA 水平可能与更早或更严重的 FXTAS 症状相关。然而，关于 FMR1 mRNA 与步态之间的关系，目前的研究还比较有限，缺乏直接的定量证据。

步态和平衡功能的变化不仅与 FXTAS 的发展有关，还可能受到多种因素的影响，包括年龄、性别和遗传背景。例如，一些研究发现，女性 PM 载体在没有 FXTAS 的情况下，也会表现出与步态和平衡相关的异常，尤其是在执行双任务（dual-task, DT）时。双任务测试通常要求个体在进行步态或平衡任务的同时，完成一项认知任务，如语言处理或注意力集中。这种测试方法能够揭示个体在同时处理多种信息时的神经协调能力。研究表明，PM 载体在双任务条件下表现出更大的步态和平衡障碍，这可能与前额叶皮层和小脑的神经退行性变化有关。

此外，FXTAS 患者在双任务条件下的步态速度和步态稳定性通常会受到影响。一些研究发现，PM 载体在双任务条件下的步态速度减慢，双支撑时间增加，以及转弯时间延长。这些变化可能反映了小脑和前额叶皮层在协调运动和认知功能方面的作用受损。值得注意的是，男性和女性 PM 载体在双任务条件下的表现可能存在差异，这可能与性别相关的神经结构和功能差异有关。

FMR1 基因的 PM 突变还可能影响个体的神经网络结构和功能。例如，小脑和前额叶皮层的退行性变化可能导致运动控制和认知功能的相互影响。这种影响在 FXTAS 患者中尤为明显，表现为步态速度减慢、运动转换时间延长以及认知任务执行能力下降。然而，在没有 FXTAS 的 PM 载体中，这种相互作用可能并不显著，或者仅在特定条件下显现。

在探讨 FMR1 基因 PM 载体的平衡和步态变化时，还需要考虑个体的年龄因素。随着年龄的增长，步态和平衡功能的自然下降可能掩盖了与 FMR1 突变相关的异常。因此，研究中需要仔细控制年龄变量，以区分年龄相关的变化与 FMR1 基因突变引起的异常。同时，由于女性 PM 载体的研究相对较少，未来的研究应更加关注女性群体，以全面了解 FMR1 突变对不同性别的影响。

在临床实践中，步态和平衡的定量评估工具，如力平台、惯性测量单元（IMU）和运动捕捉系统，已被广泛用于研究神经退行性疾病的早期表现。这些工具能够提供更精确的运动数据，如步态速度、步幅、步频以及平衡控制的动态特征。然而，目前针对 FMR1 PM 载体的研究仍然有限，尤其是在没有 FXTAS 的情况下，对这些定量指标的系统性评估仍处于起步阶段。

为了更好地理解 FMR1 基因 PM 载体的神经退行性变化，未来的研究应重点关注以下几个方面：首先，需要进行长期追踪研究，以观察步态和平衡功能随时间的变化趋势；其次，应结合认知功能评估，探讨运动和认知之间的相互作用；最后，应进一步研究前庭系统在 FXTAS 发展中的潜在作用，这可能为疾病的早期诊断和干预提供新的视角。此外，研究还应关注性别差异，以确保对不同性别的个体都能提供准确的评估和干预建议。

总的来说，FMR1 基因 PM 载体在平衡和步态方面的异常可能预示着 FXTAS 的发展，也可能与年龄相关的神经退行性变化有关。通过更深入的研究，特别是利用定量的数字生物标志物，可以更有效地识别这些早期变化，并为个体化的治疗策略提供支持。这不仅有助于提高 FXTAS 的早期诊断率，还可能为其他与 FMR1 基因相关的神经退行性疾病提供新的研究方向和干预手段。