罕见病临床专家判断收集方法推荐：提升孤儿药报销证据生成的质量与透明度

　　为解决罕见病疗法开发中证据有限、不确定性高等挑战，研究人员开展主题为“罕见病临床专家判断收集推荐方法”的研究，通过专家圆桌会议形成结构化推荐，旨在优化HTA决策中的证据生成流程，提升专家判断的透明度与可靠性，对促进孤儿药报销具有重要实践意义。

　　

在医疗技术飞速发展的今天，罕见病治疗药物的研发却始终面临着一个巨大的瓶颈：证据的严重匮乏。由于患者数量稀少，开展大规模临床试验极为困难，导致关于疾病自然史、治疗长期效果和医疗资源消耗的关键数据存在大量空白。这种不确定性使得卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）机构在决定是否推荐报销一种新的孤儿药时，常常陷入两难境地。在此背景下，临床专家的判断（Expert Judgment）成为了填补证据空白、支撑决策的重要依据。然而，如何系统、科学、透明地收集和利用这些专家见解，本身就是一个巨大的挑战。现有的通用指南未能充分考虑罕见病领域的特殊性，例如专家资源极度稀缺、问题高度复杂、专家可能承受巨大的身心负担等。因此，开发一套针对罕见病的、具有高度可操作性的专家判断收集方法，对于生成 robust 的证据、支持HTA决策、最终让患者更快获得有效治疗至关重要。

本研究旨在生成一套针对罕见病的临床专家判断收集与报告推荐方法。为达成此目标，研究团队采用了多种方法相结合的策略。首先，他们进行了一项时限性靶向文献回顾（Targeted Literature Review, TLR），检索了PubMed等数据库中的相关研究，以初步了解罕见病领域中专家判断的使用现状，并识别出关键的利益相关者。此举为了奠定研究的基础，明确当前的研究空白。紧接着，团队开展了一项全球性的问卷调查，旨在深入了解不同利益相关者（包括产业界、支付方、患者组织等）在罕见病领域进行或参与专家判断研究时遇到的实际挑战。调查结果被用于设计后续专家圆桌会议的讨论框架。最终，核心研究活动是一个半天的混合形式（线上与线下结合）的专家圆桌会议。会议召集了13位来自产业界、支付方、政策制定者、学术界和患者倡导组织的国际专家，通过迭代讨论和小组共识，共同拟定解决方案，并最终形成推荐意见。

研究结果部分详细阐述了从文献回顾、问卷调查到圆桌会议共识的完整发现，并最终凝练成具体推荐。

Challenges

文献回顾共纳入了112篇相关论文，涉及81种罕见病。分析发现，没有文章提供在罕见病中进行临床专家判断研究的具体指导。绝大多数（70%）研究仅报告收集了专家意见（Expert Opinion），22%同时讨论了专家意见和启发（Expert Elicitation），仅6%单独进行了专家启发，而只有2%采用了结构化专家启发（Structured Expert Elicitation, SEE）。这些研究普遍缺乏对方法的详细报告，表明药物开发者（Health Technology Developers, HTDs）在实施和准确报告罕见病专家判断方法时面临巨大挑战。问卷调查（N=61）结果验证并补充了文献发现，表明专家招募、后勤（时间与资金限制）以及证据缺口的规模是罕见病专家判断研究中最突出的挑战。

Recommendations

圆桌会议的讨论围绕三大挑战展开，并形成了相应的推荐意见。

Study Design and Conduct（研究设计与实施）

该部分推荐旨在优化研究设计，以应对罕见病的复杂性。首先，HTDs应在治疗开发早期（如与II期临床试验并行）制定综合证据生成计划（integrated Evidence Generation Plan, iEGP），主动识别关键不确定性并规划专家判断活动。应优先处理对决策影响最大的不确定性领域。对于高度复杂和不确定的主题，推荐采用能促进共识构建和表达不同观点的方法（如德尔菲法、SHeffield ELicitation Framework (SHELF)），并考虑使用混合方法（Mixed-methods approach）以高效利用资源。为管理专家的时间负担，应优化培训交付方式、透明沟通时间承诺、并简化合同流程。此外，必须认识到专家可能承受的情感负担，建议通过透明、支持性的沟通，匿名化处理详细判断，以及促进专家间审议来予以缓解。

Expert Selection（专家选择）

针对专家稀缺的核心挑战，推荐强调要确保专家的适宜性和多样性。应采用透明、系统、有目的的抽样方法，汇集来自不同专业（如临床医生、护士、药剂师、物理治疗师）、地域和医疗机构的多学科视角，以捕捉疾病表现的异质性和减少选择偏倚。鉴于专家库有限，应灵活采用虚拟或结合会议时机的线下方式以扩大地理覆盖。对于利益冲突（Conflicts of Interest, COI），推荐采取务实且透明的管理方式，在招募时进行全面筛查并记录报告，但不应轻易排除专家参与。

Reporting and Justification（报告与论证）

针对当前报告质量参差不齐的问题，推荐强调透明和系统化报告的重要性。HTDs应透明报告所有专家判断活动的方法学，包括对任何偏离标准协议的行为提供明确论证。此外，应尽可能发表专家判断研究的结果，以便更广泛的罕见病界共享知识、积累经验，并促进HTA机构对此类证据的认可和接受。

研究结论与讨论部分对全文进行了总结，并展望了其应用前景。本研究提出的推荐意见旨在满足罕见病领域对专家判断研究量身定制指南的迫切需求，这些指南应结合相关文献和专家圆桌会议分享的最佳实践。鉴于罕见病领域的复杂性，在实际应用这些指南时应采取务实的态度，依据具体的罕见病适应症背景进行调整。讨论中强调，必须认识到HTDs聘请和酬劳临床专家所带来的潜在利益冲突（COI），并通过建立清晰的指南和确保透明度来减轻这种担忧，从而使所有专家见解都能在医疗决策（Healthcare Decision-Making, HCDM）中得到考量。除了临床专家判断，患者在整个治疗开发、监管和HTA过程中的参与同样至关重要。随着许多国家HTA机构建立了针对罕见病治疗的补充评估流程，这些指南为HTDs和HTA机构更好地利用专家见解提供了实用工具。最后，随着欧盟HTA新法规的实施以及联合临床评估（Joint Clinical Assessment, JCA）框架的建立，明确专家判断在其中的价值至关重要。本研究存在一些局限性，包括样本量较小、地理代表性有限（偏重欧洲）以及支付方和政策制定者代表不足等，未来的研究可进一步验证这些推荐并探索其在各地区间的差异。总之，通过这些推荐，HTDs可以最大化临床专家判断在报销申报中的价值，增进对罕见病的理解和治疗，最终改善患者获得有效治疗的途径和预后。