伊马替尼基因变异对胃肠道间质瘤术后患者药代动力学及无复发生存期的影响

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Influence of genetic variants of imatinib on pharmacokinetics and recurrence-free survival in postoperative patients with gastrointestinal stromal tumor

　　伊马替尼术后血浆浓度监测优化及SNP关联研究，通过116例患者分析显示，第三个月浓度达稳态，ABCG2、SLC22A1、OCTN2基因多态性与峰谷浓度显著相关，其中OCTN2 rs2631372的CG/CC基因型患者复发风险降低，但未发现SNP与副作用关联。

　　

摘要

目的

伊马替尼是胃肠道间质瘤（GIST）的一线治疗方法，显著改善了患者的预后。然而，其临床疗效和安全性高度依赖于血浆浓度，而血浆浓度在个体之间存在显著差异。本研究的目的是确定GIST术后患者监测伊马替尼浓度的最佳时间，分析影响血浆浓度的单核苷酸多态性，并研究这些多态性与疗效和药物不良反应（ADRs）之间的相关性，为个性化治疗提供有价值的见解。

方法

本研究针对2014年至2018年间在中国接受伊马替尼治疗的116名GIST术后患者进行。通过液相色谱-串联质谱法测量608个样本中的伊马替尼峰浓度（C_max）和谷浓度（C_min），以确定达到稳态浓度的最佳监测时间。从60名患者的外周血中提取DNA，检测CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、SLC22A1和SLC22A5（OCTN2）等基因的22个单核苷酸多态性。疗效根据无复发生存期（RFS）进行评估，ADRs根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）第5.0版进行分级。统计分析使用SPSS 26.0软件进行，p < 0.05被认为具有统计学意义。

结果

伊马替尼及其代谢物N-去甲基伊马替尼的C_max和C_min在治疗的第一个月内达到最高水平，并在第三个月趋于稳定。ABCG2（rs2231137）、SLC22A1（rs628031, rs3605065）和SLC22A5（OCTN2）（rs2631372）的基因多态性与伊马替尼C_min的变化显著相关。CYP3A5（rs776746）、ABCG2（rs2231137）和SLC22A1（rs755828176）的基因多态性影响了伊马替尼的C_max。携带SLC22A5（OCTN2）（rs2631372）CG和CC基因型的患者比携带GG基因型的患者具有更长的无复发生存期和更低的疾病进展风险（p < 0.05）。此外，ADRs的发生与所研究的基因多态性之间没有显著相关性。

结论

GIST术后患者的伊马替尼血浆浓度在第三个月趋于稳定。ABCG2、SLC22A1和SLC22A5（OCTN2）的基因多态性与伊马替尼血浆浓度相关，而SLC22A5（OCTN2）还影响复发率。这些结果为个性化治疗和浓度监测提供了参考。