孕激素暴露对子代神经发育的影响：聚焦语言与社交行为发育障碍

《BMC Pediatrics》：Effects of maternal exposure to exogenous progesterone during pregnancy on offspring neurodevelopment

　　本研究针对孕期外源性孕激素使用日益普遍但神经发育安全性证据矛盾的问题，通过回顾性观察性研究探讨了孕激素暴露与子代神经发育结局的关联。研究发现母体孕激素暴露与子代语言发育商(DQ)和个人社交行为DQ呈负相关，提示孕期使用孕激素可能对子代特定神经发育领域产生不良影响，为临床合理用药提供了重要参考。

　　

在当代生殖医学领域，孕激素(progesterone)作为一种关键激素，已被广泛应用于辅助生殖技术后的黄体支持、复发性流产的预防和治疗、早产防治以及避孕等多个方面。据统计，约有5-12%的孕妇会使用孕激素补充剂，而在中国女性中，这一比例高达约24.8%。这种差异部分源于中国孕妇更常使用孕激素药物预防早期流产，而美国妇产科医师学会指南明确指出目前尚无确凿证据支持使用孕激素预防早期流产。此外，一些女性在怀孕早期可能无意中使用含孕激素的避孕药。随着孕激素在孕期使用适应症的扩大，越来越多的胎儿在妊娠不同阶段暴露于外源性孕激素环境中。

胎儿大脑发育是一个复杂而高度协调的过程，受到遗传和环境因素的双重影响。在出生前，大多数大脑发育过程如神经增殖和迁移、基底膜形成、胶质细胞增殖和程序性细胞死亡已经完成。胎儿大脑发育对多种化学物质特别敏感，母体激素环境能显著影响发育中的胎儿，尤其是对胎儿大脑的组织和激活。性类固醇激素，包括孕激素，对大脑发育至关重要。孕激素主要通过与其受体(PR)结合发挥作用，PR在发育中的大脑中大量表达。此外，孕激素还参与调节神经元迁移、神经发生、突触形成和突触塑性等关键过程。因此，研究孕期外源性孕激素暴露对子代神经发育结局的影响具有重要意义。

然而，关于孕期外源性孕激素暴露对子代神经发育影响的研究结果存在矛盾。一些研究报告称在2岁以下儿童中未检测到孕激素暴露的影响，在4岁和5岁儿童中也未发现显著关联，或对6至9岁双胞胎的认知功能无影响。相反，其他研究指出子宫内暴露于孕激素的子代患自闭症谱系障碍(ASD)的风险增加，特别是在2至10岁期间观察到这种关联。面对这些不一致的研究结果，研究人员假设母体孕期使用孕激素可能会改变神经发育轨迹，潜在地增加特定神经发育结局的风险。

为了探究这一问题，苏燕玲等人开展了一项回顾性观察性研究，结果发表在《BMC Pediatrics》杂志上。研究团队招募了256名儿童，通过问卷调查和访谈收集儿童一般情况和母亲孕产史信息，并使用Gesell发育量表(GDS)评估神经发育状况。研究比较了孕激素暴露组(P组)和非暴露组(C组)各128名儿童的发育商(DQ)得分，重点分析了孕激素暴露与子代神经发育五大领域(大运动、精细运动、适应性行为、语言和个人社交行为)的关系。

研究采用的主要技术方法包括：通过问卷调查和医疗记录回顾收集孕激素暴露信息；使用Gesell发育量表(GDS)对0-5岁儿童进行神经发育评估；应用多重线性回归分析控制多种混杂因素后探讨孕激素暴露与神经发育结局的关联。研究对象来自2022年10月至2024年6月期间就诊于福建省儿童医院发育行为儿科门诊的儿童队列。

比较C组和P组儿童的神经发育

研究人员首先比较了两组儿童在Gesell发育量表各领域的得分情况。结果显示，两组儿童在大运动、精细运动和适应性行为领域的DQ得分无显著差异。然而，在语言和个人社交行为领域观察到了显著差异：P组儿童的语言DQ得分(81.2±19.0)显著低于C组(86.3±19.2)，个人社交行为DQ得分(84.9±14.4)也显著低于C组(86.7±14.9)。这一发现表明孕激素暴露可能特异性影响与语言和社交相关的神经发育领域，而非全面影响所有神经发育方面。

孕期孕激素暴露与子代语言和个人社交行为DQ的线性模型

为进一步验证上述发现，研究团队建立了多重线性回归模型分析孕激素暴露与神经发育结局的关联。未调整任何变量的粗模型显示，母体孕激素暴露与子代语言DQ得分呈负相关(β=-5.13，95% CI：-0.43至-9.83，P=0.03)，与个人社交行为DQ也得出了类似趋势(β=-3.54，95% CI：-0.01至-7.04，P=0.05)。

调整了出生体重、出生身长和孕周等变量后(Model 1)，母体孕期孕激素暴露仍与子代语言DQ得分(β=-5.69，95% CI：-1.00至-10.38，P=0.02)和个人社交行为DQ得分(β=-4.06，95% CI：-0.56至-7.55，P=0.03)呈负相关。

进一步调整了子代性别、年龄、分娩方式、新生儿颅内出血、新生儿窒息、母亲生育年龄、母亲教育水平、叶酸服用史和辅助生殖使用情况等变量后(Model 2)，母体孕期孕激素暴露仍与语言DQ(β=-5.07，95% CI：-9.28至-0.85，P=0.02)和个人社交行为DQ(β=-3.38，95% CI：-6.42至-0.34，P=0.02)呈显著负相关。然而，孕激素暴露与大运动、精细运动或适应性行为的DQ得分无显著关联。

研究结论与讨论

本研究通过严谨的统计分析证实，母体孕期外源性孕激素暴露对子代神经发育有特定领域的不良影响，尤其是语言和个人社交行为发育。即使在调整了多种潜在混杂因素后，这种负相关关系仍然显著存在。这一发现与以往部分研究结果一致，如有研究显示发育期暴露于孕激素可能损害后期大脑功能，大鼠发育期暴露于孕激素表现出认知灵活性受损。同时，本研究结果也与关于孕激素暴露与自闭症谱系障碍(ASD)风险增加的研究相呼应，因为语言延迟和社交互动缺陷正是ASD的核心特征。

从机制角度看，孕激素可能通过多种途径影响胎儿大脑发育。由于其脂溶性结构，内外源性孕激素都能穿透血脑屏障进入胎儿大脑，在神经元增殖、分化、髓鞘形成和大脑性别分化中起关键作用。孕激素通过经典和非经典途径对靶细胞发挥作用，经典途径涉及孕激素与其细胞内受体(PR)结合，PR是强效转录因子，在脑中脑多巴胺能区域、后脑核团以及前脑区域包括新皮层和海马中均有表达。孕激素参与大脑发育、突触可塑性和神经递质系统调节等多个方面的大脑功能。因此，孕激素从母体循环进入胎儿循环，随后与胎儿脑内核受体结合，可能在这一机制中在正常大脑发育中起关键作用，而在不适当水平或时机暴露于外源性孕激素可能破坏正常神经发育。

值得注意的是，孕激素并非唯一影响子代神经发育的外源性激素。已有研究表明，孕期母体暴露于双酚A会影响子代语言和社交行为发育，早期妊娠暴露于内分泌干扰物与子代语言发育延迟相关。这些发现共同提示激素环境对胎儿神经发育的重要性。

研究意义与局限性

本研究首次特异性关注孕激素暴露与语言和个人社交行为发育的关联，为理解孕激素对神经发育的影响提供了更精细的视角。鉴于孕激素在产科领域的广泛使用，医疗提供者在处方这种激素时必须权衡其神经发育风险。研究结果强调需要谨慎评估孕激素治疗的风险效益比，对临床实践具有重要指导意义。

然而，本研究也存在一些局限性。作为回顾性观察性研究，其在推断因果关系方面存在固有局限。尽管调整了关键混杂因素，但未测量的因素如妊娠期母体并发症、产后环境影响、母亲压力、炎症标志物、感染或孕激素处方的潜在原因可能引入残留混杂偏倚。此外，通过自我报告和医疗记录确定暴露状态可能存在回忆偏倚或错误分类。

未来展望

未来研究应采用纵向和实验设计，如随机对照试验，以更好建立母体孕激素暴露与子代神经发育之间的因果关系。应使用孕激素暴露的客观测量指标，并结合母体健康和并发症的全面数据，以减少偏倚和混杂因素。此外，研究应探索不同孕激素方案，并追踪长期认知和行为结局，以更深入了解产前孕激素暴露的影响。

总之，本研究强调了母体孕期外源性孕激素暴露对子代神经发育的不良影响，特别是在语言和个人社交行为方面。随着孕期外源性孕激素使用的增加，识别可能影响子代神经发育结局的风险因素对早期预防和治疗至关重要。这一研究为临床医生和孕妇提供了重要参考，促使在孕激素使用决策时更加全面地考虑潜在神经发育风险。