PRRT2相关综合征新表型：中国家族性婴儿惊厥与舞蹈手足徐动症伴发育障碍的病例研究

《BMC Pediatrics》：Multiple phenotypic traits including developmental impairment in a Chinese family with infantile convulsion and choreoathetosis syndrome: a case study expanding the clinical spectrum of prrt2-related syndrome

　　本推荐语由编辑撰写：为揭示PRRT2相关综合征的临床异质性，研究者针对携带PRRT2基因c.718C>T(p.Arg240*)致病性变异的中国家系开展表型谱系分析。研究发现该家族首次出现全面发育迟缓(GDD)伴生长迟缓(GR)的新表型，且癫痫失控与发育障碍恶化存在正相关，提示PRRT2相关癫痫或具发育性脑病特征。成果发表于《BMC Pediatrics》，为拓展PRRT2相关临床谱系及癫痫管理策略提供新依据。

　　

在儿童神经疾病领域，婴儿惊厥与舞蹈手足徐动症综合征（ICCA）一直被视为一种相对良性的自限性疾病。这种常染色体显性遗传疾病主要表现为婴儿期自限性癫痫（SeLIE）或婴儿惊厥（IC），部分患者会伴随发作性运动诱发性运动障碍（PKD）。过去十年间，科学家发现PRRT2基因的杂合变异是导致该综合征的主要遗传因素，但令人困惑的是，携带相同基因变异的家族成员往往表现出截然不同的临床症状，这种“不完全外显”现象成为临床诊断和遗传咨询的重要挑战。

更引人注目的是，传统观点认为PRRT2相关癫痫通常不会影响神经发育和生长，预后良好。然而，中山大学孙逸仙纪念医院吴若浩等研究人员在《BMC Pediatrics》发表的最新病例研究，彻底颠覆了这一认知。他们报道了一个罕见的三代中国家族，其中一名女童不仅出现难以控制的多种癫痫类型，还伴有全面发育迟缓（GDD）和严重生长迟缓（GR），这在国际上尚属首次报道。

为揭示这一特殊现象的遗传基础，研究团队采用家系全外显子测序（WES）技术，对家族中4名患者和3名健康成员进行基因分析。结果显示，所有患者及一名表型正常的家族成员均携带PRRT2基因致病性杂合无义变异（NM_145239.3:c.718C>T, p.Arg240*）。该变异导致PRRT2蛋白在富含脯氨酸结构域发生截断，预计产生功能缺陷蛋白。

关键技术方法包括：家系全外显子测序（WES）用于检测致病变异，Sanger测序进行验证，视频脑电图（EEG）监测发作类型，头颅磁共振成像（MRI）评估脑结构，发育商数（DQ）评估发育水平。样本队列为来自中国的一个三代家族，包括5名PRRT2变异携带者。

病例表现

研究详细记录了五名携带者的临床表现：先证者（家系III.2）为5月大女婴，初期表现为全身强直-阵挛性发作（GTCSs），后发展为局灶性意识障碍性发作。尽管使用左乙拉西坦（LEV）治疗，发作频率仍增加至每周5次。至1岁8个月时，她出现中度全面发育迟缓（适应DQ=63，大运动DQ=59）和严重生长迟缓（身高<-3.0 SD）。值得注意的是，她的生长曲线显示身高发育水平随癫痫进展而恶化：出生至5个月（癫痫前）在0~-1.0 SD之间；5个月（癫痫发作后）降至-1.0~-3.0 SD；1岁3个月（发作加重后）跌破-3.0 SD。

相比之下，她的哥哥（家系III.3）在4个月大时出现类似发作，但均在8个月大时自行缓解，并伴有由惊吓诱发的PKD发作，但神经发育和生长正常。表姐（家系III.1）在6个月大时仅有单次GTCSs，17岁时出现应激诱发的PKD。母亲（家系II.2）有婴儿期惊厥史但无PKD，而父亲（家系II.3）虽携带变异却完全无症状，被认定为必然携带者。

基因型分析

基因分析显示，c.718C>T变异在PRRT2基因第2外显子引入提前终止密码子，根据美国医学遗传学学会（ACMG）指南，该变异被判定为“致病性”（PVS1+PM2_supporting+PS4_moderate）。该变异在gnomAD数据库中频率极低（0.000003125），且既往在高加索人群ICCA家族中有报道，但在本中国家族中表现出更高的表型异质性。

讨论与结论

本研究首次报道了PRRT2相关综合征伴发育障碍的新表型，拓展了该疾病的临床谱系。尤其重要的是，先证者的生长迟缓与癫痫严重程度呈正相关，提示PRRT2相关癫痫可能类似SCN1A相关癫痫性脑病，具有发育性脑病特征。机制上，p.Arg240*变异导致PRRT2蛋白脯氨酸富集区截断，可能影响其与突触体相关蛋白25（SNAP-25）的相互作用，进而干扰神经递质释放和离子通道功能，最终导致神经发育障碍。

研究强调了对PRRT2相关癫痫患儿，特别是表现多种发作类型且难以控制的患者，应警惕发育障碍风险，并及时给予有效抗癫痫药物（AEDs）治疗。这一发现不仅深化了对PRRT2相关综合征病理机制的理解，也为临床管理提供了重要启示：并非所有PRRT2相关癫痫都是良性的，积极干预可能阻止神经发育后遗症的发生。

该案例凸显了在不同人群（亚洲vs高加索）中，相同PRRT2变异可能呈现不同外显率和表型谱系，为基因型-表型相关性研究提供了新线索。未来需要更多功能研究和长期随访，以阐明PRRT2在神经发育中的具体作用机制。