综述：促性腺激素释放激素类似物与生长激素联合治疗在中枢性性早熟女孩中的疗效：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Efficacy of combined gonadotropin-releasing hormone analogue and growth hormone therapy in girls with central precocious puberty: a systematic review and meta-analysis

　　中枢性性早熟（CPP）女孩联合使用GnRHa和GH治疗可改善生长速度、预测身高（PAH）及治疗期间身高增长，但对最终身高无显著影响，且不加速骨龄成熟。

　　中央性早熟性青春期（CPP）在女孩中是一种由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）提前激活而导致的疾病，表现为第二性征的早期出现、骨龄提前以及成年身高受限等问题。尽管目前GnRHa（促性腺激素释放激素类似物）被广泛认为是治疗CPP的标准方案，能够有效抑制青春期进展并延缓骨龄成熟，但在改善最终成年身高方面仍存在争议。因此，研究将GnRHa与生长激素（GH）联合治疗的效果，以期在不加速骨龄的情况下提升身高预后，具有重要的临床意义。

GnRHa通过抑制垂体促性腺激素的分泌，从而延迟性腺轴的活动，为女孩的生长提供了一定的缓冲期。然而，GnRHa在改善最终身高方面的作用并不总是显著，特别是在诊断延迟、年龄较大或骨龄已经明显提前的患者中。这种情况下，联合使用GH可能成为一种新的治疗策略。GH能够通过促进生长因子IGF-1的分泌，增加骨骼的生长速度，从而在GnRHa抑制青春期的同时，帮助维持或改善最终身高。然而，关于GH是否能够显著提高最终身高，目前的研究结果并不一致，需要进一步的系统分析来明确其疗效。

为了评估联合治疗与单一GnRHa治疗在改善女孩CPP的生长预后方面的效果，本研究对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等数据库进行了全面检索，时间跨度从各数据库的起始日期到2025年5月。最终纳入了9项研究，涵盖了不同国家和地区的患者群体，研究设计包括回顾性研究、病例对照研究和一项随机对照试验。这些研究共同探讨了GnRHa联合GH治疗对最终身高、预测成年身高（PAH）、身高增长、治疗期间身高变化、生长速度以及骨龄成熟度的影响。

在对最终身高（FH）与目标身高（TH）的差值（FH–TH）进行分析时，研究发现联合治疗组的FH–TH显著高于单一GnRHa治疗组（WMD = 1.01 cm，95% CI: 0.28至1.73，P = 0.006）。这一结果表明，联合治疗有助于提高身高预后，使实际身高更接近遗传潜力。然而，对于最终身高本身，分析显示联合治疗组与单一GnRHa治疗组之间没有显著差异（WMD = 0.14 cm，95% CI: -1.66至1.94，P = 0.88），这提示GH可能对短期身高增长有帮助，但对长期最终身高的影响有限。

进一步的亚组分析揭示了治疗设计对疗效的影响。在随机对照试验（RCT）中，联合治疗显示出更大的FH–TH改善效果，而在回顾性研究中，这种改善则不显著。这可能意味着在严格控制的研究条件下，GH的辅助作用更为明显，而在观察性研究中，由于存在选择偏差或其他混杂因素，效果可能被弱化。因此，研究结果强调了在临床实践中，应根据患者的个体情况，谨慎选择是否采用联合治疗方案。

对于预测成年身高（PAH），联合治疗组的PAH显著高于单一GnRHa治疗组（WMD = 4.27 cm，95% CI: 3.47至5.08，P < 0.0001）。这一结果表明，GH可能有助于更准确地预测患者的成年身高，从而为治疗决策提供依据。同时，身高增长（定义为最终身高与初始PAH之间的差值）和治疗期间的身高变化也显示出联合治疗的显著优势（WMD分别为3.45 cm和3.31 cm）。这提示GH在改善短期生长指标方面具有积极作用，尤其是在GnRHa治疗期间。

生长速度的提升是联合治疗的另一个重要益处。研究发现，联合治疗组的生长速度比单一GnRHa治疗组提高了1.40 cm/年（95% CI: 0.90至1.91，P < 0.0001）。这一结果支持了GH在GnRHa治疗期间促进生长的潜力，特别是在那些对GnRHa反应不佳的患者中。此外，骨龄成熟度（ΔBA/ΔCA）的分析显示，联合治疗并未显著影响骨龄的进展（WMD = 0.01，95% CI: -0.05至0.07，P = 0.77）。这表明GH在提升身高的同时，不会加速骨骼成熟，从而避免了因骨龄过早闭合而导致成年身高受限的风险。

尽管联合治疗在多个短期生长指标上表现出积极效果，但最终成年身高并未显著改善。这一结果可能与研究中患者基线特征的差异有关，例如初始骨龄、治疗开始时的年龄、GH剂量及治疗持续时间的不同。此外，一些研究指出，在某些特定亚组中，如初始预测成年身高较低或对GnRHa治疗反应不佳的患者，联合治疗可能带来更显著的身高改善。因此，未来的临床实践应更加关注这些高风险亚组，以更精准地选择适合联合治疗的患者。

研究还指出，目前关于GH与GnRHa联合治疗的证据存在一定的异质性，这可能源于研究设计的多样性、患者群体的差异以及治疗方案的不统一。大多数纳入的研究为回顾性或病例对照研究，而仅有1项为随机对照试验，这限制了结论的可靠性。因此，未来的研究应优先采用高质量的随机对照试验，以更清晰地评估GH的辅助作用，并探索其在不同患者群体中的适用性。

此外，研究结果也对临床决策提出了重要建议。虽然联合治疗在某些情况下可能带来额外的生长优势，但其高成本、长期注射需求以及潜在的过度治疗风险也需要权衡。因此，是否采用GH辅助治疗应基于患者的个体情况，如骨龄状态、预测成年身高、治疗反应等。对于那些预期成年身高严重受限的患者，联合治疗可能是有益的；而对于那些能够通过GnRHa治疗达到满意身高预后的患者，则可能不需要额外的GH治疗。

综上所述，本研究通过系统综述和荟萃分析，揭示了GnRHa联合GH治疗在改善女孩CPP的短期生长指标方面具有积极作用，但对最终成年身高的影响并不一致。因此，在临床实践中，应根据患者的具体情况，权衡联合治疗的潜在益处与成本，以实现个体化的治疗方案。未来的研究需要进一步明确哪些患者群体最可能从GH辅助治疗中获益，并探索最佳的治疗时机和持续时间，以优化CPP的管理策略。