综述：细胞外囊泡在糖尿病及其并发症中的新兴作用：机制见解与转化医学前景

《Frontiers in Endocrinology》：The emerging role of extracellular vesicles in diabetes and complications: mechanistic insights and translational prospects

　　外泌体（EVs）在糖尿病病理机制中发挥双重作用，既是并发症发展的关键介质（如炎症、纤维化），也是液体活检和靶向治疗的载体。研究揭示了EVs通过调控代谢、免疫及细胞通讯影响糖尿病并发症，并开发了工程化EV疗法。然而，临床转化面临生产标准化、靶向递送效率、宿主免疫兼容性及大规模验证等挑战，需优先优化GMP生产、开发精准递送系统、改善生物相容性，并通过随机对照试验验证疗效与安全性。

　　### 生物医学前沿：外泌体在糖尿病及其并发症中的作用

糖尿病作为一种全球性代谢疾病，已成为非传染性慢性病中的主要健康威胁之一。根据世界卫生组织的数据，糖尿病导致了全球所有年龄群体中约9.3%的死亡率，这凸显了其对人类健康的深远影响。糖尿病的发病机制涉及复杂的遗传与环境因素之间的相互作用，如肥胖、缺乏运动和不良饮食习惯等。随着病情的发展，长期的高血糖状态不仅影响血糖调节，还会引发一系列微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变，这些并发症显著增加了患者的死亡风险，并对生活质量造成严重影响。

外泌体（Extracellular Vesicles, EVs）作为一种新型的细胞间通讯载体，近年来在糖尿病研究领域引起了广泛关注。外泌体主要来源于细胞的内吞系统，通过细胞膜内陷形成囊泡，并在多囊泡体（Multivesicular Bodies, MVBs）中积累。当MVBs与细胞膜融合时，这些囊泡被释放到细胞外，成为外泌体。外泌体不仅在细胞间传递信息，还携带了多种生物活性分子，如蛋白质、核酸和脂质，这些分子反映了其来源细胞的生理或病理状态。

外泌体在糖尿病发病机制中扮演着关键角色。它们通过细胞间信号传递，调节胰岛β细胞、肝细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞的功能，影响胰岛素的合成与分泌，进而影响血糖调节。此外，外泌体还参与了糖尿病并发症的进展，如糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变。外泌体携带的炎症因子和调控性miRNA，如TGF-β1和miR-21，已被证实与糖尿病相关炎症和纤维化密切相关。同时，外泌体在糖尿病心肌病中的作用也不容忽视，它们通过影响心肌细胞的凋亡、纤维化和再生过程，参与心肌损伤的调控。

随着对糖尿病病理机制研究的深入，外泌体的临床应用前景也日益广阔。在糖尿病诊断方面，外泌体作为“液体活检”生物标志物，其携带的miRNA和蛋白质标记物已被证明能够反映糖尿病的早期变化和疾病进展。例如，尿液中的外泌体miR-192和miR-21已被证实与糖尿病肾病的严重程度密切相关。此外，外泌体在糖尿病视网膜病变中的作用也得到了验证，它们通过传递VEGF和miR-21等分子，影响视网膜血管的生成和功能。

在外泌体的治疗潜力方面，研究者们正在探索多种策略，包括外泌体的工程化修饰和装载治疗性分子。例如，通过基因工程手段，可以将特定的miRNA或蛋白质加载到外泌体中，以增强其治疗效果。一些研究表明，经过修饰的外泌体能够有效减少炎症反应，促进组织修复，并在糖尿病足溃疡等复杂病变中展现出良好的应用前景。然而，尽管外泌体在糖尿病治疗中展现出巨大潜力，其临床转化仍面临诸多挑战，如规模化生产、靶向递送系统优化、生物相容性提升以及大规模临床试验的开展。

在糖尿病治疗领域，外泌体的应用还面临技术上的挑战。首先，外泌体的规模化生产需要符合药品生产质量管理规范（GMP），以确保其在临床中的安全性和有效性。其次，为了提高外泌体的靶向性，需要对它们的表面进行修饰，以增强其对特定细胞类型（如胰岛β细胞或受损内皮细胞）的识别能力。此外，外泌体的生物相容性也是一个关键问题，需要通过优化其负载物和表面修饰来减少免疫排斥反应，提高其在体内的稳定性和疗效。

在糖尿病并发症的治疗中，外泌体也展现出独特的应用潜力。例如，通过外泌体传递的miRNA可以调节炎症反应，减少糖尿病肾病中的纤维化过程。在糖尿病神经病变中，外泌体能够通过抑制氧化应激和炎症反应，保护神经细胞并促进其再生。此外，外泌体在糖尿病心肌病中的应用也正在探索中，它们通过影响心肌细胞的凋亡和纤维化，为心肌损伤的治疗提供了新的思路。

综上所述，外泌体在糖尿病及其并发症的发病机制、诊断和治疗中发挥着重要作用。它们作为细胞间通讯的媒介，不仅能够反映疾病的病理状态，还具有潜在的治疗价值。然而，要实现外泌体在糖尿病临床中的广泛应用，还需要克服一系列技术、生产、靶向性和安全性的挑战。未来的研究应重点关注外泌体的规模化生产、靶向递送系统的优化、生物相容性的提升以及大规模临床试验的开展，以推动其在糖尿病治疗中的实际应用。