对于患有发育性和癫痫性脑病的儿童，添加生酮饮食与仅使用抗癫痫药物的效果对比：一项前瞻性比较队列研究

　　KD治疗显著优于抗癫痫药物调整，在6个月内发作频率降低率（50.78% vs 29.29%）和发育进步率（36.72% vs 5.71%）方面均具统计学差异，且安全性和依从性更优。

　　
本研究针对发育性癫痫脑病（Developmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）患儿，重点探讨了生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）与调整抗癫痫药物（Antiepileptic Medications, ASMs）的疗效与安全性差异。该研究通过前瞻性单中心队列设计，对268名符合条件的患儿进行分组观察，其中KD组128人，对照组140人，随访周期为6个月，旨在为DEE患儿的临床治疗提供新思路。

### 研究背景与意义
DEE是一种以药物难治性癫痫和神经发育延迟为特征的罕见神经系统疾病，多见于儿童早期。尽管近年来新型抗癫痫药物不断涌现，但多数患儿仍存在频繁发作或发育迟缓问题。传统治疗依赖药物剂量调整，可能伴随长期副作用风险。生酮饮食作为一种非药物干预手段，在难治性癫痫治疗中已有初步证据支持，但其对DEE特定神经发育功能的改善效果仍需验证。本研究通过对比KD与ASMs调整的疗效及安全性，为DEE的阶梯化治疗提供依据。

### 研究方法与设计
研究采用前瞻性队列设计，于2021至2024年间在单一儿童医院开展。纳入标准包括确诊DEE、正在使用至少两种抗癫痫药物且控制不佳、无KD禁忌症（如代谢性疾病或严重胃肠功能异常）等。排除标准涵盖基因检测数据缺失、依从性差等情况。分组时依据临床医生综合评估及家属知情同意，而非随机分配，可能存在选择偏倚，但基线数据显示两组在年龄、性别、癫痫类型等关键指标上无显著差异。

### 核心研究结果
1. **疗效对比**
KD组在6个月随访期内的癫痫发作减少率（≥50%有效率）达50.78%，显著高于对照组的29.29%（风险比1.73，p<0.001）。次级指标显示，KD组在3个月和6个月随访期的癫痫无发作率（3个月28.13%，6个月20.31%）及EEG异常放电改善率（41.41%）均优于对照组。值得注意的是，在特定癫痫综合征亚组分析中，KD对婴儿癫痫痉挛（IESS）和Doose综合征（DS）的效果更显著（有效率分别为48.39%和60.00%），而对Lennox-Gastaut综合征（LGS）的改善未达统计学差异。

2. **安全性评估**
KD组出现不良反应的比例为35.16%，主要为早期（3个月内）的胃肠道症状（32.03%），包括呕吐（15.63%）、腹泻（9.38%）和便秘（7.03%）。但所有病例均通过调整饮食比例和辅助治疗改善，仅4人（3.13%）因高尿酸血症或尿路结石终止治疗。对照组未报告特定药物相关不良反应。

3. **依从性与长期效果**
通过生存分析发现，KD组的6个月治疗保留率达68%，显著高于对照组的41.89%（风险比0.68，p=0.01）。尽管两组均观察到保留率随时间下降的趋势，但KD组在6个月、9个月、12个月各时间点的保留率均持续高于对照组。这一结果提示KD在长期治疗中的耐受性更优。

4. **神经发育改善**
36.72%的KD组患儿在6个月随访期中表现出发育评估量表分数提升，而对照组仅为5.71%。尽管未明确区分认知、运动或语言能力的具体改善维度，但结合前期研究可推测KD可能通过调节能量代谢和神经炎症反应，间接促进神经发育。

### 机制探讨与临床启示
研究指出，KD可能通过多重机制发挥作用：
- **代谢调节**：酮体替代葡萄糖成为主要能量来源，可能抑制异常神经元放电。
- **离子通道调控**：高脂饮食影响钾、钠离子通道活性，如SCN1A、KCNQ2等基因突变相关癫痫综合征的改善可能与离子通道功能恢复有关。
- **线粒体功能优化**：KD促进线粒体生物合成，改善能量代谢效率，减少癫痫发作诱因。

值得注意的是，基因检测显示KD组患儿携带更多离子通道相关致病基因（如SCN1A、KCNQ2），提示基因型可能影响KD疗效。然而，本研究未发现具体基因型与疗效的统计学关联，可能与样本量限制或表观遗传修饰的复杂性有关。

### 局限性与未来方向
1. **研究设计限制**：非随机分组可能导致隐匿偏倚，例如KD组患儿可能本身具有更优的神经可塑性或更积极的家庭配合度。
2. **样本量与亚组分析**：尽管总样本量达268人，但部分癫痫综合征亚组（如LGS）样本量较小（n=12），可能影响结论可靠性。
3. **随访周期不足**：现有6个月随访数据无法评估长期疗效及远期不良反应。建议后续研究延长至2年以上，并增加多中心数据以验证结果。
4. **评估工具标准化**：发育评估采用多种量表（如Gesell量表），不同年龄段的评分标准差异可能影响结果可比性，未来需统一评估工具。

### 临床实践建议
本研究证实KD在控制癫痫发作（尤其是复杂部分性发作和局灶性发作）及改善神经发育方面具有显著优势，且不良反应可控。建议：
1. **早期干预**：在首次药物添加失败后6个月内启动KD治疗，可能获得最佳疗效。
2. **个体化调整**：根据患儿代谢状态（如血酮3-5mmol/L、血糖4-5mmol/L）动态调整饮食比例，并补充维生素D、钙等预防营养不良。
3. **多学科协作**：需神经科、营养科、康复科联合随访，重点关注首次3个月内的胃肠道反应及6个月后代谢性骨病风险。
4. **分层应用**：对SCN1A、KCNQ2等基因突变明确的患儿可优先考虑KD，但需结合脑电图、功能磁共振等影像学证据综合决策。

### 总结
该研究为DEE治疗提供了重要参考：KD不仅有效控制癫痫发作频率（6个月有效率50.78%），还能显著改善神经发育（36.72%患儿发育评分提升），且治疗保留率优于传统药物调整。尽管存在样本量限制和非随机分组的潜在偏倚，但其结果与近年多项 KD 研究趋势一致，支持将KD作为难治性DEE的早期备选方案。未来需开展更大规模随机对照试验，并探索基因导向的KD优化策略，以进一步明确其作用机制。