综述：针对EGFR/HER2轴的天然产物在肿瘤发生中的作用：分子机制的解读及癌症治疗协同策略的最新进展

《Food Frontiers》：Natural Products Targeting the EGFR/HER2 Axis in Tumorigenesis: Interpretation of Molecular Mechanisms and Recent Insights Into Synergistic Strategies for Cancer Therapy

　　EGFR/HER2在多种癌症中驱动肿瘤进展，传统靶向药物存在耐药问题。本文综述了天然产物（如EGCG、姜黄素、槲皮素）通过抑制受体磷酸化、阻断二聚化、调控PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK等下游通路发挥抗肿瘤作用，并强调协同疗法（如天然产物联合化疗）可增强疗效。机制涉及分子对接验证的靶点结合，临床前模型显示部分天然产物（如姜黄素、EGCG）可抑制实体瘤生长并诱导凋亡。未来需优化递送系统并开展临床试验。

　　在癌症治疗领域，EGFR（表皮生长因子受体）和HER2（人表皮生长因子受体2）作为ErbB受体家族的重要成员，其异常激活和表达与多种肿瘤的发生、发展、转移以及对治疗的耐药性密切相关。EGFR和HER2的过表达或基因突变会持续激活下游信号通路，促进细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭性和转移能力，从而导致肿瘤恶化。尽管已开发出多种针对EGFR/HER2的靶向药物，如拉帕替尼、曲妥珠单抗和阿法替尼，但这些药物在临床应用中常面临耐药性和脱靶毒性等问题。因此，寻找新型治疗策略成为当前研究的重点。近年来，天然产物因其结构多样性、多靶点作用以及良好的安全性，被广泛认为是调控EGFR/HER2信号通路的潜在候选药物。

天然产物是指来源于植物、微生物或其他天然来源的化合物，它们在癌症治疗中展现出广泛的生物活性。其中，酚类、萜类、生物碱类、糖苷类、皂苷类以及海洋化合物等天然产物，已被证实能够通过多种机制抑制EGFR和/或HER2。这些机制包括阻止受体的磷酸化、干扰受体二聚化、促进受体降解以及调节下游信号通路，如PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK和STAT3通路。许多天然产物，如姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、白藜芦醇、槲皮素和小檗碱，不仅在体外实验中表现出直接的抗肿瘤作用，而且在联合化疗或放疗时还能产生协同效应。此外，针对EGFR和HER2的双靶点策略也显示出良好的前景，能够有效克服单一药物治疗的耐药性问题。

天然产物的作用机制是多方面的。例如，某些化合物能够通过抑制EGFR的磷酸化，阻断其与下游信号分子的结合，从而抑制细胞增殖和促进凋亡。在某些情况下，这些化合物还能通过影响受体的构象变化，减少其与配体的结合能力，从而削弱其激活效果。此外，一些天然产物还能够通过促进受体的降解，例如通过泛素化途径，来降低其在细胞内的表达水平。这些作用机制不仅有助于调控EGFR/HER2的信号通路，还可能对多种癌症类型产生治疗效果，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌等。

在体外实验中，天然产物被广泛用于研究其对EGFR和HER2的抑制作用。例如，姜黄素通过抑制EGFR的磷酸化和二聚化，显著降低了肿瘤细胞的增殖能力，并诱导了细胞凋亡。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）不仅能够抑制EGFR和HER2的激活，还能通过改变膜脂质结构，干扰受体的正常功能。白藜芦醇则被发现能够抑制EGFR的激活，同时通过调节ERK和Akt等关键信号通路，减少细胞的存活和迁移能力。此外，某些天然产物还能通过影响细胞周期，使肿瘤细胞停滞在G0/G1期，从而抑制其增殖。

在体内模型中，天然产物同样展现出显著的抗肿瘤活性。例如，姜黄素在HER2阳性乳腺癌小鼠模型中被证实能够抑制肿瘤生长，并增强曲妥珠单抗的治疗效果。其作用机制涉及抑制HER2表达、阻断PI3K/AKT通路，从而减少细胞增殖并促进凋亡。此外，姜黄素还能够通过调节NF-κB信号通路，抑制肿瘤的血管生成和侵袭能力。同样地，白藜芦醇在体内实验中也被证明能够抑制EGFR信号通路，并通过调节PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，减少肿瘤细胞的存活和转移。

值得注意的是，许多天然产物在体内实验中表现出良好的安全性和较低的毒性。例如，一些化合物能够选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小。然而，尽管天然产物具有诸多优势，其在临床应用中仍面临一些挑战。首先，天然产物的生物利用度较低，导致其在体内的浓度难以维持有效水平。其次，天然产物的提取和标准化存在困难，因为不同植物来源、生长环境和提取方法可能导致其成分和活性存在差异。此外，某些天然产物的耐药机制尚未完全明确，这限制了其在临床中的广泛应用。

为了解决这些问题，研究人员正在探索多种方法，包括开发新型药物递送系统、优化天然产物的化学结构以及研究其与现有药物的联合应用。例如，纳米载体技术已被用于提高姜黄素和白藜芦醇等天然产物的生物利用度，从而增强其治疗效果。此外，分子对接和计算机模拟技术也被用于预测天然产物对EGFR/HER2的结合能力，为新药开发提供理论支持。同时，结合现有的靶向药物，如拉帕替尼、曲妥珠单抗等，天然产物可能能够增强其疗效并减少耐药性的发生。

此外，天然产物的多靶点特性使其在癌症治疗中具有独特的优势。例如，某些化合物不仅能够抑制EGFR和HER2，还能通过调节其他信号通路，如JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等，发挥更广泛的抗肿瘤作用。这种多靶点作用可能有助于克服单一靶点治疗的局限性，并为开发更有效的综合治疗策略提供可能。

总体而言，天然产物在EGFR/HER2靶向治疗中展现出巨大的潜力。它们不仅能够通过多种机制抑制这些受体的活性，还能在体内外实验中表现出良好的抗肿瘤效果。然而，为了将其有效应用于临床，仍需进一步研究其作用机制、优化其生物利用度，并通过临床试验验证其疗效和安全性。随着生物技术的进步，尤其是纳米技术和计算机模拟的发展，天然产物有望成为未来癌症治疗的重要组成部分，为患者提供更加安全和有效的治疗选择。