《Journal of Immunological Methods》：Immunogenicity of tislelizumab: clinical summary of ADA incidence and feasibility of assessing the suitability of validation cut points using statistical methods
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抗PD-1单抗tisleлизумаб的免疫原性评估显示，在3815名患者中ADA发生率达19.2%，首次系统报告。通过21个肿瘤亚群的统计分析，发现14组在均值和方差上显著偏离验证人群，导致假阳性率超出2-11%范围，而7组仅均值差异，FPR仍可接受。建议对分布差异显著的数据组采用研究内cut points，仅均值差异组可保留验证cut points（VCPs），为不同人群ADA评估提供方法学依据。
陶博翔|王梦|杨彦飞|赵娜|谭美玲|孙小蕾|曾春香|王帆
DMPK-BA，BeOne Medicines（上海）有限公司，中国上海市西藏南路288号CPIC新天地大厦2号，邮编200011
摘要
抗药抗体（ADA）是生物制剂免疫原性的关键指标。为了研究人源化抗PD-1（程序性细胞死亡1）抗体tislelizumab的免疫原性，对3815名患者进行了ADA发生率的分析。首次报告的ADA发生率为19.2%。在任何免疫原性研究中，适当的临界值对于准确区分不同人群中的真正ADA阳性样本至关重要。除了标准化的假阳性率（FPR）方法外，统计方法在评估临界值的适当性方面可能更为高效和有力。然而，目前尚未就这种方法的详细方案达成共识。因此，通过利用tislelizumab临床试验的广泛数据，本研究探讨了使用统计方法评估验证临界值（VCPs）适用性的可行性。使用统计方法对21个临床肿瘤人群的ADA反应数据集进行了分布差异分析，与验证人群进行了比较。有14个数据集在中位数和方差方面与验证数据集存在显著差异，其FPR超过2-11%的范围；7个数据集仅在中位数上存在显著差异，其中5个数据集的FPR超出范围，且其阳性率受临界值调整的影响较小。结果表明，统计方法可以有效评估VCPs的适用性：对于中位数和方差存在显著差异的数据集，建议使用研究中的临界值；而仅中位数存在差异时，使用VCPs可能是合适的。
部分内容摘录
背景
程序性细胞死亡1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）通路被认为会抑制T细胞的抗肿瘤功能，使其成为癌症治疗的关键靶点（Han等人，2020年）。Tislelizumab是一种完全人源化的抗PD-1单克隆抗体，经过设计以最小化其与巨噬细胞上FcγR的结合，从而避免抗体依赖性的吞噬作用——这是T细胞清除的一种机制，也可能是抗PD-1治疗产生耐药性的原因（Feng等人，2019年；Mylar等人，2019年；Zhang等人
材料
Tislelizumab（也称为BGB-A317，Tevimbra?）是一种人源化单克隆抗体（免疫球蛋白G4变体），由两条相同的重链和两条相同的轻链（κ链）组成，采用重组中国仓鼠卵巢细胞系生产。
Tislelizumab临床试验和临床研究样本
所有tislelizumab的临床试验（表1）均遵循良好临床实践指南、赫尔辛基宣言的原则以及当地法律法规进行。各研究的方案
验证临界值（VCPs）的计算
验证人群包括50名患有不同类型癌症的患者的个体血清样本（图1），这些样本被分析了四次以生成用于确定VCPs的数据集。在计算VCPs之前，使用Shapiro-Wilk正态性检验评估了每个数据集的正态性（信噪比或抑制百分比）。
结果发现S/N数据集呈非正态分布（p<0.05）。SCPF通过非参数方法确定，即数据集的95百分位数
讨论
与其他生物制剂一样，tislelizumab也可能引发免疫反应（Zhang等人，2013年；Shankar等人，2014年）。评估免疫原性对于确保安全性和有效性非常重要。ADA检测的临界值直接影响临床样本的ADA阳性率，进而影响ADA的发生率。本研究中观察到的五种肿瘤类型人群之间的变异性表明，VCPs可能并不总是适用于所有临床人群（Gupta等人，
结论
本研究分析了tislelizumab相关的ADA发生率，以揭示其免疫原性特征。ADA水平可能因多种因素而异，包括患者的疾病状况和免疫状态。为了准确确定ADA发生率，提出了FPR和统计方法来评估不同人群中临界值的适用性。然而，目前尚无关于使用统计方法的明确指南或共识。因此，此外
写作说明
医学写作支持由Parexel International的Izabela Bombik博士提供，资金由BeOne Medicines提供。
研究伦理声明
作者已获得适当的机构审查委员会批准，或遵循了赫尔辛基宣言中规定的原则，所有涉及人类或动物的实验研究均如此。此外，对于涉及人类受试者的研究，已从参与者处获得了知情同意。
作者贡献声明
陶博翔：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、研究设计、概念构思。王梦：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、研究设计、数据分析。杨彦飞：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、研究设计、概念构思。赵娜：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、概念构思。谭美玲：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿资金支持
本研究由BeOne Medicines有限公司资助。
利益冲突声明
所有作者是BeOne Medicines的员工，并持有该公司的股票或股份。
致谢
作者感谢参与本研究的所有调查人员、现场支持人员，特别是患者。作者还要感谢Labcorp Pharmaceutical Research and Development（上海）的生物分析团队以及BeOne Medicines的临床药理学团队。实验在Labcorp进行，BeOne Medicines的临床药理学团队提供了tislelizumab的抗药抗体发生率数据。本研究由BeOne Medicines赞助
