异喹啉酮-萘醌杂化物作为强效的PARP-1抑制剂，通过DNA损伤和活性氧（ROS）的产生诱导胶质瘤细胞凋亡

《Journal of Medical Mycology》：Isoquinolinone–Naphthoquinone Hybrids as Potent PARP?1 Inhibitors Induce Apoptosis in Glioma via DNA Damage and ROS Generation

　　HSP70同源体在癌症中作用不同但结构相似，难以靶向抑制。通过亚细胞锚定策略修饰非选择性抑制剂S1g-10得到化合物5和8，分别特异性靶向线粒体GRP75和内质网GRP78。化合物5在乳腺癌细胞中显示选择性毒性并抑制干细胞特性，为开发靶向GRP75的乳腺癌治疗策略提供新探针。

　　

Maojun Jiang|Yang Song|Hong Zhang|Fangkui Yin|Zhiyuan Hu|Zheming Wang|Yitong Li|Zihan Wang|Yanxin Zhang|Siyao Wang|Teng Yi|Ke Wang|Siting Feng|Zixuan Yang|Xiuwen Fan|Haoxin Lun|Ting Song|Ziqian Wang|Zhichao Zhang

70 kDa 热休克蛋白（HSP70）的不同亚型在癌症中扮演着不同的角色，但由于它们的结构相似性，难以实现针对特定亚型的抑制。在这里，我们通过一种亚细胞锚定策略对非选择性的 HSP70 抑制剂 S1g-10 进行了改造，生成了化合物 5 和 8，这两种化合物分别选择性地作用于线粒体中的 GRP75 和内质网中的 GRP78。这两种化合物在体内均能调节其目标蛋白的功能。此外，研究发现 GRP75（而非 GRP78）是乳腺癌细胞中线粒体膜稳定性的关键调节因子，并且能够维持乳腺癌干细胞的干性（BCSCs）。与正常细胞相比，化合物 5 对乳腺癌细胞表现出选择性毒性，并能有效抑制乳腺癌干细胞的特性。本研究为研究 HSP70 的特定亚型提供了新的化学探针，并提出了一种开发针对 GRP75 的乳腺癌治疗药物的策略。