发现N-（噻唑-2-基）呋喃酰胺衍生物作为高效、口服有效的雄激素受体（AR）拮抗剂，且具有较低的血脑屏障（BBB）通透性

《Journal of Memory and Language》：Discovery of N?(thiazol-2-yl) Furanamide Derivatives as Potent Orally Efficacious AR Antagonists with Low BBB Permeability

　　本研究设计并优化了N-噻唑-2-基呋喃酰胺衍生物作为AR二聚化界面拮抗剂，其中C13表现出高效拮抗活性（IC50=0.010 μM），有效抑制耐药前列腺癌细胞增殖，且药代性质优良，为耐药前列腺癌治疗提供新策略。

　　

Jinbiao Liao|Jianing Liao|Yanzhen Yu|Kaixin Le|Wei Hou|Lvtao Cai|Geng Chen|Tingjun Hou|Dan Li|Rong Sheng

中国浙江省杭州市浙江大学药学院先进药物递送与释放系统国家重点实验室，邮编310058

雄激素受体（AR）配体结合口袋（LBP）中的耐药性突变会降低临床批准的拓扑异构AR拮抗剂的疗效。针对AR的二聚化界面口袋（DIP）是一种有前景的治疗策略。在本研究中，我们设计并优化了N-(噻唑-2-基)呋喃胺类衍生物作为新型AR DIP拮抗剂，其中C13表现最为突出。C13具有优异的AR拮抗活性（IC50 = 0.010 μM），能有效阻断AR的二聚化及核转位，并在多种去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞中显示出强大的疗效。值得注意的是，C13对耐药性AR突变体具有更强的抗性，同时具备良好的代谢稳定性、优异的药代动力学特性以及较低的脑部分布。此外，在LNCaP异种移植模型中，C13的口服给药可抑制123.4%的肿瘤生长，且无明显毒性。作为一种非竞争性结合剂，C13能够补充现有的LBP靶向AR抑制剂，为耐药性前列腺癌的治疗提供新的选择。