所有入组患者的治疗持续时间。注意：“▲”标记了具有……特征的患者。 开放获取

《Cancer Research Communications》：Treatment duration of all enrolled patients. Note: “▲” marks patients with ... Open Access

　　贝索帕利首次人体试验显示其作为Wnt/β-catenin通路抑制剂在晚期实体瘤中安全性良好，未达剂量限制性毒性，最大耐受剂量为360mg/d，中位无进展生存期54天，部分患者达稳定。研究验证了其药代动力学特征及初步抗肿瘤活性，为后续联合治疗开发奠定基础。

　　基底细胞癌（basroparib）是一种新型的靶向药物，其作用机制是通过选择性抑制tankyrase酶，从而调控Wnt/β-连环蛋白信号通路。这项研究是对basroparib进行的首次人体临床试验，旨在评估其在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征以及初步疗效。研究结果表明，basroparib具有良好的安全性和耐受性，并且在部分患者中观察到了一定的抗肿瘤活性，这为后续的临床开发提供了重要依据。

### 研究背景与意义

结直肠癌（colorectal cancer）是全球和美国癌症相关死亡的第二大原因，每年导致数百万生命损失，尽管在早期检测和治疗方面取得了一定进展，但晚期疾病的预后仍然较差，长期生存率较低。因此，寻找更有效的治疗策略变得尤为重要。研究表明，结直肠癌的发生与腺瘤性息肉病基因（APC）的突变密切相关，这种突变会导致β-连环蛋白的异常激活，进而引发肿瘤细胞的增殖。Wnt/β-连环蛋白信号通路在多种癌症中都扮演着关键角色，而tankyrase作为该通路的重要组成部分，被认为是一个有前景的治疗靶点。

然而，尽管tankyrase是理想的治疗靶点，其临床开发面临挑战，主要是因为其抑制剂在胃肠道（GI）中容易引发毒性反应，这限制了它们在临床试验中的进展。basroparib作为一种新型的tankyrase选择性抑制剂，显示出对TNKS1和TNKS2具有较高的活性，且在小鼠和犬类的毒理研究中未表现出明显的胃肠道毒性。这一特性可能源于其对Wnt信号通路的高度选择性，即在抑制Wnt激活的基因表达的同时，对肠干细胞性基因、增殖基因和抗炎基因的影响较小。因此，basroparib被认为是一个值得进一步研究的候选药物。

### 研究设计与患者纳入标准

这项研究是一项I期、开放标签、剂量递增、多中心临床试验，研究对象为患有晚期实体肿瘤的患者，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）。研究在三个美国临床中心进行，采用了经典的“3+3”设计，从30 mg开始逐步增加剂量，直到360 mg。每个剂量组的患者在21天的治疗周期后，有7天的停药期，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或因其他原因退出研究。研究期间，安全监测委员会（SMC）对每个剂量组的安全性、耐受性和药代动力学数据进行评估，并根据共识决定剂量递增、最大耐受剂量（MTD）以及推荐II期剂量（RP2D）。

为了确保患者的安全，研究排除了患有骨质疏松症或有视网膜病史的患者。此外，所有患者在研究前均需签署知情同意书，并且研究符合国际协调会议（ICH）E6指南和赫尔辛基宣言的要求。研究结果通过ClinicalTrials.gov注册，确保了研究的透明性和可追溯性。

### 安全性与耐受性评估

在25名接受basroparib治疗的患者中，有24名（96%）报告了至少一个治疗相关不良事件（TRAE）。这些不良事件的严重程度主要集中在1级（50%）和2级（33.7%），而3级或以上的不良事件较少。最常见的TRAE包括疲劳（28%）和恶心（12%），这些不良反应的严重程度相对较低，表明basroparib在临床应用中具有良好的安全性。

值得注意的是，在某些剂量组中，如180 mg和300 mg，有患者出现了较严重的不良事件，包括胰腺炎（3级）、脂酶升高（4级）和淀粉酶升高（4级）。此外，一名患者在300 mg剂量组中出现了高钙血症（4级）。这些不良事件虽然严重，但未达到剂量限制性毒性（DLT）的标准，也没有导致死亡或严重的不良事件。研究还发现，在较高剂量组中，患者的平均体重略有下降，但这一现象可能与药物的代谢或患者的个体差异有关。

总体而言，basroparib在所有剂量组中均表现出良好的安全性，没有出现致命性或严重限制剂量的不良事件。安全监测委员会最终确定360 mg为最大耐受剂量，并推荐该剂量作为II期研究的剂量。这一结果为后续的临床试验奠定了基础，表明basroparib在临床应用中具有较大的安全窗口。

### 药代动力学分析

药代动力学（PK）分析显示，basroparib在血液中的最大浓度（Cmax）通常在给药后3至4小时达到，这一时间在所有剂量组中相对一致。在药代动力学分析中，药物的暴露量（AUC）和最大浓度随着剂量的增加而上升，但并不是成比例增加。例如，在300 mg剂量组中，药物的暴露量略有下降，这可能与药物的饱和效应有关。此外，basroparib的半衰期在不同剂量组中略有变化，如在60 mg剂量组中，半衰期达到11小时，而在360 mg剂量组中，半衰期缩短至5.8小时。

对于basroparib的主要代谢产物STP06-1007，其暴露量和最大浓度在不同剂量组中也呈现出类似的非线性变化趋势。值得注意的是，尽管药物的暴露量随着剂量的增加而上升，但暴露量与疗效之间的关系仍需进一步研究，特别是在高剂量组中，可能存在饱和效应，从而影响药物的治疗效果。

此外，由于每个剂量组的患者数量较少（2至5名），研究中观察到的药代动力学参数存在较大的个体差异。这种高变异性的现象可能限制了对药物暴露与疗效之间关系的深入分析，因此需要在更大规模的临床试验中进一步探讨。

### 抗肿瘤活性评估

在本研究中，共有17名患者被纳入药效学分析，其中4名（23.5%）达到了稳定疾病（SD）的疗效标准。这些患者的靶向病变变化范围从-4.93%到16.67%，表明basroparib在部分患者中能够有效控制肿瘤的生长。其中，一名患者（编号01-007）在300 mg剂量组中表现出明显的肿瘤稳定，其靶向病变减少了4.93%，这提示basroparib可能在某些特定的基因突变背景下具有更好的抗肿瘤效果。

然而，研究也发现，药物的暴露量与疗效之间的关系并不完全明确。尽管在较高剂量组中，患者的药物暴露量较高，但抗肿瘤活性的提升并不显著。这可能与药物的非线性药代动力学特性有关，即在某些剂量水平上，药物的暴露量可能已经接近饱和，从而限制了其进一步的疗效提升。

此外，研究还对一些已知的肿瘤生物标志物进行了分析，如癌胚抗原（CEA）、α-胎蛋白（AFP）、胃癌相关抗原（CA19-9）和血管内皮生长因子（VEGF）。其中，CEA的下降幅度在300 mg和360 mg剂量组中更为显著，这提示CEA可能是一个有效的生物标志物，用于监测basroparib的治疗效果。然而，由于研究样本量有限，无法确定这些生物标志物与抗肿瘤活性之间的明确关系。

### 药效学生物标志物分析

研究还对一些关键的药效学生物标志物进行了分析，包括axin和β-连环蛋白的表达水平。axin是Wnt信号通路中的关键调控因子，其表达水平的升高可能与药物对Wnt通路的抑制有关。β-连环蛋白的表达水平则可能受到药物对tankyrase的抑制作用影响，从而在细胞核中减少。

在22名患者中，共收集了60个活检样本，其中42个样本符合axin和β-连环蛋白表达水平的分析要求。结果显示，axin的表达水平在整体和某些剂量组中有所增加，而β-连环蛋白的表达水平在肿瘤细胞核中有所下降。这些变化虽然在部分患者中较为明显，但并未与抗肿瘤活性或肿瘤基因状态（如APC、KRAS、BRAF和NRAS的突变状态）显示出显著的相关性，这可能与研究样本量较小有关。

此外，研究还发现，某些患者（如编号01-007）在APC突变的情况下，表现出更好的抗肿瘤效果。这提示，APC突变可能是一个重要的预测因素，影响basroparib的疗效。然而，由于样本量有限，这一假设仍需进一步验证。

### 讨论与研究意义

尽管basroparib在抗肿瘤活性方面表现出一定的潜力，但其药代动力学特性与疗效之间的关系仍需进一步研究。在某些剂量组中，药物的暴露量与疗效之间并未呈现出明显的正相关，这可能意味着药物的剂量需要根据患者的个体差异进行调整，以达到最佳的治疗效果。

此外，研究还发现，某些严重的不良事件（如胰腺炎和高钙血症）可能与药物的高暴露量有关。这提示，在临床应用中，需要密切监测患者的药物暴露水平，以避免潜在的毒性反应。同时，研究也指出，tankyrase抑制剂在单独使用时可能效果有限，而与其他靶向治疗药物（如CDK4、MEK、PI3K和EGFR抑制剂）联合使用时可能表现出更好的抗肿瘤效果。这一发现为basroparib的进一步临床开发提供了新的方向。

总体而言，basroparib在首次人体临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，且在部分患者中显示出一定的抗肿瘤活性。这为后续的II期和III期研究提供了重要的依据，同时也提示了其在联合治疗中的潜力。未来的研究需要进一步探讨药物暴露与疗效之间的关系，并评估其与其他靶向药物联合使用的效果。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究取得了重要的进展，但其仍存在一定的局限性。首先，研究样本量较小，仅包括25名患者，这可能影响对药物疗效和安全性之间的关系的全面评估。其次，药效学生物标志物的分析受限于样本数量，无法得出更明确的结论。此外，研究主要集中在结直肠癌患者中，对于其他类型的肿瘤（如RCC）的疗效尚需进一步验证。

未来的研究方向可能包括扩大样本量，以更全面地评估basroparib的疗效和安全性；探索其与其他靶向药物的联合使用效果；以及进一步分析药物暴露与疗效之间的关系，以优化剂量方案。此外，研究还应关注药物在不同人群中的表现，如不同年龄、性别和种族的患者，以确保其广泛适用性。

### 结论

综上所述，basroparib作为一种新型的tankyrase选择性抑制剂，在首次人体临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，且在部分患者中显示出一定的抗肿瘤活性。这为后续的临床开发提供了重要依据，并提示其在联合治疗中的潜在价值。未来的研究需要进一步探讨其药代动力学特性、疗效机制以及与其他治疗手段的协同作用，以推动其在临床中的应用。