MiMouse的开发与应用：一种用于评估小鼠肿瘤模型的综合基因组分析工具 开放获取

《Cancer Research Communications》：Development and Application of MiMouse, a Comprehensive Genomic Profiling Panel for Credentialling Mouse Tumor Models Open Access

　　基因组验证小鼠模型分析，通过MiMouse面板对>250例HGSC和CRC类肿瘤模型进行高通量筛查，发现BPPt亚型基因组稳定性最佳，而CRC模型中染色体18（含Smad4）缺失和染色体5非整倍体扩增显著，揭示跨物种研究需重视同源染色体区域和肿瘤驱动基因协同作用。

　　

摘要

尽管大多数小鼠肿瘤模型（包括基因工程改造的小鼠肿瘤模型，GEMM）在遗传驱动因素和组织学特征上与人类肿瘤模型具有相似性，但它们在基因组层面的相似程度仍不清楚。为此，我们开发了MiMouse，这是一种用于高通量基因组分析的小鼠模型评估工具，适用于常规的福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本。通过模拟和验证，我们重点研究了跨物种突变优先级判断、菌株鉴定以及非整倍体检测的方法。利用MiMouse，我们对基于Brca1（B）、Trp53（P）、Pten（Pt）、Rb1（R）和/或Nf1（N）条件性失活的高级别浆液性癌（HGSC）GEMM以及基于Apc、Kras和/或P条件性失活的结直肠癌（CRC）GEMM中的250多个肿瘤进行了基因组分析。研究发现，HGSC肿瘤的基因组稳定性较低，其中BPPt类型的肿瘤不仅潜伏期最短，而且基因组不稳定程度最低。在CRC研究中，我们重点关注其与人类CRC非整倍体事件的相似性，结果强调了同线性在转基因研究中的关键作用：小鼠18号染色体的缺失（该染色体上包含肿瘤抑制基因Smad4）是一个显著的非整倍体现象（发生率为18%），此外还有部分肿瘤存在Smad4基因的局部缺失，这可能是由于Apc基因在小鼠和人类染色体18号及5号上的位置相近所致。同样，小鼠18号染色体是我们研究中的唯一显著扩增染色体（扩增率为46%），它与人类7p、7q和13q染色体存在同线性片段，其中包含Cdx2基因，该基因既是CRC的致癌基因，也是相应CRC GEMM的启动子来源。鉴于小鼠在转化医学研究中的重要性，本研究突显了全面基因组分析方法的重要性和实用性。