目标病灶相对于基线的最佳变化百分比（%）。注意：“▲”标记了……的患者。 开放获取

《Cancer Research Communications》：Best change (%) in target lesion from baseline. Note: “▲” marks patients wi... Open Access

　　晚期实体瘤患者单药使用basroparib的安全性和初步疗效评估，采用剂量递增设计，最大耐受剂量为360 mg/d，未观察到剂量限制性毒性，但疗效有限，稳定疾病患者中部分表现出较高药物暴露，提示需联合其他靶向治疗。

　　基於APC基因突變所引發的β-連環蛋白依賴性Wnt訊號通路異常活化，結腸直腸癌（colorectal cancer）的發生機制一直受到科學界的高度關注。APC基因作為一種重要的腫瘤抑制基因，其功能在於調控β-連環蛋白的降解，進而影響腸道組織的增殖與穩態。當APC基因發生突變時，β-連環蛋白的水平會升高，進一步導致多種促癌基因的異常表達，促使腫瘤的形成與發展。因此，針對Wnt/β-連環蛋白通路的干擾成為治療結腸直腸癌的一個潛在策略，而Tankyrase作為這個通路中的一個關鍵酶，其抑制劑的開發備受期待。

基於這一背景，研究人員開發出一種名為basroparib的Tankyrase選擇性抑制劑，並在臨床一階段試驗中評估其安全性、耐受性、藥代動力學（PK）特性及初步的抗腫瘤活性。basroparib是一種口服可用的藥物，具有對TNKS1和TNKS2的高選擇性，其對這兩種酶的抑制效果在5.8和3.2 nmol/L的濃度下表現出良好的活性。與其他Tankyrase抑制劑相比，basroparib在臨床前研究中表現出較低的胃腸道毒性，這使其成為一個具有潛力的治療選擇。這種藥物在小鼠模型和符合良好實驗室實踐（GLP）的毒性研究中未觀察到明顯的胃腸道不良反應，可能與其對Wnt訊號通路的選擇性抑制有關，這種選擇性可以減少對腸道幹細胞基因、增殖相關基因以及抗炎基因的干擾，從而降低毒性風險。

在臨床試驗中，basroparib被用於治療晚期實體腫瘤患者，包括結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、腎細胞癌（RCC）和肝細胞癌。試驗採用開放標籤、多中心的設計，並按照經典的“3+3”模式進行劑量遞增。總共有25名患者參與試驗，其中23名患有結腸直腸癌，其他2名患有腎細胞癌。患者的平均年齡為58歲，男性佔48%，女性佔52%。大多數患者（68%）的Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）評分為1，表明他們的整體健康狀況尚可。參與試驗的患者大多已接受過4次系統治療（範圍為1至12次），這表明他們的病情已經比較晚期，且對其他治療方案的反應有限。

試驗結果顯示，basroparib在所有劑量水平下均表現出良好的安全性與耐受性。未觀察到劑量限制性毒性（DLT）或與治療相關的致命不良事件。最常見的治療相關不良事件（TRAE）包括疲勞和噁心，其嚴重程度為輕度至中度。在較高劑量（300 mg）下，有4名患者表現出穩定疾病（SD），其中兩名患者的藥物暴露水平相對較高。這表明藥物暴露可能與治療效果之間存在一定的相關性。然而，藥物暴露與治療反應之間的關聯尚未完全明確，這可能是由於basroparib的藥代動力學特徵呈現出非比例的劑量增加趨勢，甚至在最高劑量（360 mg）下可能出現劑量飽和現象。因此，試驗中評估的360 mg劑量被確定為最大耐受劑量（MTD）和建議的二階段試驗劑量（RP2D）。

藥代動力學分析顯示，basroparib在血漿中的最大濃度（Cmax）通常在口服後3至4小時達到，其在不同劑量水平下的暴露水平呈現非比例增加的趨勢。例如，在30 mg、60 mg、120 mg、180 mg、240 mg、300 mg及360 mg劑量下，Cmax的變化範圍為720.7至2,779.1 ng/mL，而AUC（藥物暴露量）的變化範圍則為2,464.7至19,692.3 ng·h/mL。值得注意的是，雖然劑量增加會導致藥物暴露增加，但360 mg劑量的暴露水平反而略低於300 mg。這可能與藥物的代謝動力學特性有關，也可能是藥物在體內的清除率有所增加。此外，藥物的半衰期（t1/2）在不同劑量下變化不大，約為6至9小時，但60 mg劑量的半衰期顯著延長至11小時，這表明其在體內的清除過程存在一定的變異性。

在抗腫瘤活性方面，共有17名患者被評估，其中4名（約23.5%）表現出穩定疾病，治療持續時間達至2.5個月。這表明basroparib在某些患者中可能具有一定的抗腫瘤效果，但其效果尚未達到顯著的緩解或完全的反應。基於這一點，研究人員認為basroparib的抗腫瘤活性可能受到藥物暴露水平的影響，而藥物暴露與治療反應之間的關聯仍需進一步研究。此外，藥物對某些生物標記物（如CEA）的影響也顯示出一定的潛力，例如在300 mg劑量下，患者的CEA水平顯著下降，這可能作為評估治療反應的一個潛在指標。

在藥物動態生物標記物分析中，研究人員評估了axin和β-連環蛋白的蛋白表達水平，以及一些已知的腫瘤標記物（如CEA、α-胎兒蛋白、胃癌相關的糖類抗原19-9和腎癌相關的血管內皮生長因子）。結果顯示，axin的表達在某些患者中有所增加，而β-連環蛋白的核內表達則有所減少。然而，這些變化與抗腫瘤活性或腫瘤基因狀態之間的關聯尚不清晰，可能與樣本數量不足或評估方法的限制有關。此外，部分患者的CEA水平在治療後顯著下降，這可能提示CEA作為治療反應的生物標記物具有一定的潛力，但需要更多的臨床數據來驗證其有效性。

試驗結果也顯示，basroparib在某些患者中可能具有較好的治療效果，例如一名患者在300 mg劑量下表現出4.93%的目標病灶減少，另一名患者在360 mg劑量下表現出16.67%的目標病灶減少。這表明，即使在較高劑量下，basroparib仍可能對某些患者產生有益的治療效果。然而，藥物暴露與治療反應之間的關聯仍需進一步研究，特別是在考慮到藥物暴露可能受到個體差異影響的情況下。

此外，試驗中也發現了一些潛在的生物標記物，例如某些患者的APC和KRAS基因同時突變，這可能與治療反應有關。然而，由於樣本數量有限，這些關聯尚未得到充分驗證。未來的研究可能需要更詳細地評估這些生物標記物與治療效果之間的關係，以確定哪些患者可能對basroparib產生更好的反應。

總體而言，basroparib在臨床一階段試驗中表現出良好的安全性與耐受性，並在部分患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。這些結果表明，basroparib作為一種Tankyrase選擇性抑制劑，具有進一步開發的潛力。然而，其治療效果可能受到藥物暴露水平的影響，因此在未來的臨床試驗中，需要更詳細地評估其藥代動力學特性以及與其他靶向治療藥物（如CDK4、MEK、PI3K和EGFR抑制劑）的組合療法。此外，研究人員也注意到，某些患者在治療期間出現了較嚴重的不良事件，例如胰腺炎（grade 3）和高鈣血症（grade 4），這些事件可能與較高的藥物暴露水平有關，因此在進一步的開發中需要密切監測這些安全性問題。

基於這些發現，研究人員認為basroparib在未來的臨床試驗中可能作為單藥或與其他靶向治療藥物組合使用，以提高其治療效果。然而，目前的數據表明，basroparib在單藥治療中表現出的抗腫瘤活性仍有限，可能需要與其他治療方案結合，以達到更好的療效。此外，基於其藥代動力學特性，研究人員也建議未來的試驗中進一步評估其在不同劑量下的藥物暴露水平，以及其與其他藥物組合時的相互作用。

總結來說，basroparib在臨床一階段試驗中表現出良好的安全性與一定的抗腫瘤活性，這使其成為一種有潛力的治療選擇。然而，其治療效果可能受到藥物暴露水平的影響，因此在未來的開發中需要進一步研究其藥代動力學特性以及與其他治療方案的組合療法。此外，試驗中觀察到的某些不良事件也提醒研究人員在進一步開發中需要密切關注其安全性。基於這些數據，研究人員相信，對basroparib的藥代動力學特性的深入理解，將有助於其在未來的臨床試驗中作為單藥或組合療法的應用。