抗HMGCR抗体阳性免疫介导坏死性肌病的临床病理分型研究

　　本研究针对抗HMGCR抗体阳性免疫介导坏死性肌病(IMNM)临床异质性大的问题，通过多中心回顾性分析79例患者数据，首次建立了基于临床-病理特征的分型体系。研究发现重叠型患者表现为较高肌力评分、较少肌无力症状和较多皮损等肌外表现；而MD样患者则呈现早发、慢性病程和肌营养不良样病理特征。该分型为精准诊断和治疗提供了重要依据，对改善患者预后具有重要意义。

　　

在神经肌肉疾病领域，抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（anti-HMGCR）抗体阳性免疫介导坏死性肌病（IMNM）一直被认为是主要影响骨骼肌的自身免疫性疾病。传统观点认为，这种疾病好发于老年人群，通常急性起病，且多数患者有他汀类药物使用史。然而，随着临床病例的不断积累，医生们发现越来越多的患者表现出远超预期的临床多样性——有些患者病程缓慢进展，有些患者伴有各种肌外症状，还有些青少年患者的临床表现竟然与肌营养不良症惊人相似。这种巨大的异质性给临床诊断和治疗带来了巨大挑战，也促使研究人员思考：是否存在着不同亚型的抗HMGCR肌病？这些亚型又有怎样的特征和规律？

为了解开这些谜团，来自南方医科大学南方医院的研究团队开展了这项创新性研究。他们收集了本院18例和文献报道的61例抗HMGCR抗体阳性IMNM患者的临床资料，通过详细的对比分析，首次提出了该病的临床-病理分型系统，为理解这一疾病的本质提供了新的视角。

研究人员采用了一系列先进的技术方法开展本研究。他们通过线印迹法（EUROLINE Autoimmune Inflammatory Myopathies 16 Ag）检测肌炎特异性抗体（MSAs）和肌炎相关抗体（MAAs），并通过酶联免疫吸附测定（ELISA）和免疫沉淀法进行验证；对15例患者进行了肌肉活检病理分析，使用组织化学染色（H&E、NADH-TR、Gomori三色、PAS、ORO等）和免疫组化技术（检测dysferlin、dystrophin、肌聚糖蛋白、MHC-I、CD4、CD8、CD68等）；对疑似遗传性肌病的患者进行了全外显子测序（WES）以排除基因突变；使用SPSS软件进行统计学分析，包括卡方检验、t检验、Logistic回归等方法来比较各组间的差异。

临床特征分析揭示患者多样性

研究团队首先对18例本院患者的临床特征进行了详细分析。这些患者的发病年龄从19岁到73岁不等（平均40.61±18.28岁），女性稍多于男性（11:7）。从出现症状到确诊的中位时间为9.5个月，但个体差异很大（1-132个月）。令人惊讶的是，仅有1例患者有他汀类药物（瑞舒伐他汀）暴露史，这一比例远低于西方国家的报道，研究人员推测这可能与东亚饮食中天然含有他汀类物质（如红曲米中的莫纳可林）有关。

在症状方面，94.44%的患者有肌肉症状，88.89%存在肌无力，但只有27.78%有肌痛。更有趣的是，38.9%的患者出现了肌外症状：22.22%有关节痛，22.22%有体重下降，16.67%有皮疹，11.11%有间质性肺病（ILD），5.56%有心脏受累。这些发现打破了“抗HMGCR肌病是纯肌肉疾病”的传统认知。

抗体检测发现重要共现现象

在抗体检测方面，55.56%的患者抗HMGCR抗体强阳性（+++），22.22%中等阳性（++），22.22%弱阳性（+）。特别值得注意的是，44.44%的患者存在抗HMGCR抗体与其他MSA/MAAs共现的情况，包括抗SAE1、抗MDA5、抗NXP2、抗PL-7、抗Ku、抗OJ、抗PM-Scl-75、抗Ro-52和抗SRP抗体，其中抗Ro-52和抗SRP抗体的共现率最高（各50%）。这一发现提示抗体共现可能与疾病表现密切相关。

病理表现呈现谱系特点

肌肉活检结果显示，肌纤维病理存在明显谱系特点：萎缩纤维占2%-34%，坏死纤维占0-19%，再生纤维占1%-15%，异质性纤维（萎缩、坏死和再生纤维的总和）占9-45%，中央核纤维占1-22%。在肌肉组织病理方面，20%的患者有内膜纤维化，20%有血管炎，6.67%有周缘萎缩。炎症特征分析显示，73.33%的患者有内膜炎症细胞浸润，26.67%有周缘炎症细胞浸润，93.33%的MHC-I呈灶性分布，所有患者都有肌膜膜攻击复合物（MAC）沉积，但只有13.33%有毛细血管MAC沉积。免疫组化显示CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞是最常见的炎症细胞。

提出重叠与非重叠亚型分类标准

基于79例患者（18例本院患者+61例文献患者）的分析，研究团队提出了创新的分型方法：将伴有肌外症状的患者定义为“重叠型”（31例），仅有肌肉症状的患者定义为“非重叠型”（48例）。

比较分析发现，非重叠型患者有更高的肌肉症状发生率（100% vs. 87.10%, p=0.026），特别是肌无力（100% vs. 74.19%, p=0.001），但肌力评分更低（64.23±4.36 vs. 72.14±7.34, p=0.002）。相比之下，重叠型患者则有更多的肌外症状，包括ILD（29.03% vs. 0%, p<0.001）、关节痛（25.81% vs. 0%, p=0.001）、体重下降（25.81% vs. 0%, p=0.001）和皮肤受累（77.42% vs. 0%, p<0.001）。重叠型患者还有更高的其他MSA/MAAs共现率（63.33% vs. 11.43%, p<0.0001），特别是抗Ro52（20% vs. 0%, p=0.042）和抗MDA5抗体（15.63% vs. 0%, p=0.017）。

病理比较显示，非重叠型患者有更高比例的萎缩纤维（11.25%±4.71% vs. 6.00%±3.08%, p=0.050）、坏死纤维（9.75%±5.52% vs. 3.20%±3.96%, p=0.043）和异质性纤维（28.75%±10.58% vs. 16.40%±6.84%, p=0.042）。两组在再生纤维、中央核纤维、周缘萎缩、内膜纤维化和各种炎症指标方面无显著差异。

治疗效果和预后分析发现，重叠型患者有更好的预后（71.43% vs. 11.11%, p=0.035），ROC分析显示抗体重叠是良好的预后预测指标（AUC=0.813, p=0.036）。

发现MD样特殊亚型

研究还发现了一个特别的患者亚群——MD样患者。这些患者多为青少年，慢性起病，临床表现类似肢带型肌营养不良症（LGMD），但基因检测排除了遗传性肌病的可能。研究团队制定了严格的MD样患者鉴定标准：①临床症状：儿童或青少年期发病，近端肌无力，缓慢进展的病程；②病理特征：肌肉活检显示严重肌纤维萎缩、大量中央核纤维和内膜纤维化等慢性肌病特征，已知肌营养不良蛋白免疫染色无诊断性改变；③基因检测：全外显子测序排除遗传性肌病可能。

共鉴定出12例MD样患者，与常规型患者相比，他们发病年龄更早（14.17±7.63 vs. 40.16±19.74岁, p<0.0001），病程更长（128.75±97.92 vs. 15.95±27.52月, p<0.0001），肌痛发生率更低（0% vs. 35.82%, p=0.014），肌外症状更少（特别是皮肤受累：0% vs. 35.82%, p=0.014），且更多接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗（75.00% vs. 28.85%, p=0.006）。

研究结论与意义

本研究通过多中心数据整合分析，首次提出了抗HMGCR阳性IMNM的临床-病理分型系统，将患者分为重叠型、非重叠型和MD样三种亚型。重叠型患者表现为较高肌力评分、较少肌无力症状和较多肌外表现（特别是皮肤受累），且常伴有其他自身抗体（尤其是抗Ro52和抗MDA5抗体）；非重叠型患者则表现为更严重的肌肉症状和病理改变；MD样患者则具有早发、慢性病程和肌营养不良样病理特征的特殊表型。

这一分型系统不仅深化了我们对疾病异质性的理解，更重要的是为临床精准诊断、治疗选择和预后评估提供了实用框架。研究发现的重叠抗体作为良好预后预测指标的临床价值，以及MD样亚型的存在，都对传统诊疗观念提出了挑战和补充。该研究发表于《Scientific Reports》期刊，为抗HMGCR肌病的个体化诊疗奠定了基础，未来需要更大样本的研究进一步验证和完善这一分型系统。