产后代谢组学特征预测女性8年后亚临床动脉粥样硬化：一项前瞻性队列研究

　　本研究针对产后女性心血管健康长期监测的空白，通过前瞻性队列设计探讨了产后1个月代谢组学特征与8年后颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的关联。研究人员采用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）技术分析血清非靶向代谢物，发现脂质、有机酸等9类代谢物与CIMT显著相关，涉及白色脂肪细胞分化调控、PPARα基因表达激活等通路。该研究首次揭示产后代谢特征可作为长期心血管风险的早期生物标志物，为妊娠相关心血管疾病的早期干预提供新思路。

　　

妊娠期女性经历着至关重要的生理和心血管适应性变化，以支持母体健康和胎儿发育。然而分娩后，部分适应性改变可能会持续存在甚至加剧，这些变化与孕前健康状况和妊娠期心血管风险因素（如高龄、收缩压升高或高体重指数）密切相关。心血管疾病发展进程缓慢，早期检测对有效预防至关重要。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）作为亚临床动脉粥样硬化的重要指标，不仅能反映颈动脉粥样硬化血管病变程度，还对卒中（短暂性脑缺血发作）和冠心病具有预测价值。

尽管有研究表明健康初产妇的CIMT在妊娠期间会增加，且这种变化可能持续到产后2年，提示潜在长期心血管风险，但迄今为止尚无研究系统探讨妊娠期和产后代谢健康状况与多年后心血管疾病亚临床指标间的关联。代谢组学作为新兴领域，通过鉴定和定量细胞、组织或生物体液中的低分子量有机代谢物，能够反映个体过去和当前的代谢状态，并成为未来不良代谢健康的潜在生物标志物。代谢物组成和丰度的变化可反映心血管和代谢疾病，如高血压和糖尿病。在2型糖尿病患者中，氨基酸和脂质等多种代谢物与10年后心血管疾病风险相关。

本研究利用墨西哥城PROGRESS妊娠队列的数据，评估了产后1个月代谢组学特征与8年后CIMT测量值之间的关联。研究人员采用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）技术进行血清非靶向代谢组学分析，使用B型超声测量颈动脉内膜中层厚度。通过代谢组全关联研究（MWAS）调整年龄、教育程度、孕前BMI和吸烟暴露等混杂因素后，发现脂质、有机酸、氧化合物、苯环类和有机杂环化合物等超类的代谢物与CIMT显著相关。

研究采用的主要技术方法包括：基于PROGRESS妊娠队列的293名参与者样本，使用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）进行血清非靶向代谢组学分析；通过B型超声测量颈动脉内膜中层厚度（CIMT）；采用代谢组全关联研究（MWAS）和通路富集分析方法；所有分析使用R统计软件版本4.4.0完成。

研究结果

代谢组与CIMT_mean的关联

通过ZHP色谱法鉴定的6种极性代谢物与CIMT_mean显著相关（FDR调整p值<0.10），这些代谢物属于脂质/类脂分子、有机酸及其衍生物、有机氧化合物和有机杂环化合物超类。这六种极性代谢物的十分位数增加与CIMT_mean减少0.54-0.66个四分位距单位（IQR=0.09 mm）显著相关。此外，通过RPN色谱法检测到的14种非极性或半极性代谢物与CIMT_mean显著相关，属于苯环类、脂质/类脂分子、有机酸及其衍生物和有机杂环化合物超类。

代谢组与CIMT_max的关联

研究发现与CIMT_mean相关的代谢物同样与CIMT_max相关，还发现两种额外的极性代谢物（尿囊素和邻氨基苯甲酸）与CIMT_max负相关。对于非极性或半极性代谢物，还有三种代谢物（LysoPE(18:1)、10-羟基癸酸和N-棕榈酰牛磺酸）与CIMT显著相关。

通路富集分析

与CMIT显著相关的代谢物通路富集分析显示，白色脂肪细胞分化的转录调控、PPARα激活基因表达和PPARα调控脂质代谢通路显著富集（FDR调整p值<0.10）。这些通路涉及胆红素、13S-HODE和9S-HODE三个代谢物。

敏感性分析

调整妊娠中期收缩压和心血管代谢疾病史后，结果与主要分析基本一致，证实了主要分析中确定的显著代谢物。

讨论与结论

本研究首次探讨了产后1个月代谢组学特征与8年后CIMT测量值之间的关联，发现多种代谢物（包括脂质、有机酸和氧化合物、有机杂环化合物）与更厚或更薄的CIMT显著相关。这些关联在调整血压和心血管代谢疾病后仍然显著。

脂质和类脂分子在动脉粥样硬化进展中起关键作用。研究发现鞘氨醇-1-磷酸（d18:0）和鞘氨醇-1-磷酸（d18:1）等鞘磷脂具有心血管保护特性，这与本研究中它们与较薄CIMT的关联一致。相反，α-双聚蓖麻酸、9S-HODE和13S-HODE是脂质过氧化标志物，曾在早期缺血性卒中事件后检测到。

苯环类化合物中，扁桃酸、苯丙酮酸和对羟基苯乙酸/2-羟基苯乙酸与较厚的CIMT_max和CIMT_mean显著相关。而邻氨基苯甲酸与较薄CIMT显著相关，这与先前在慢性肾病患者中的研究发现不同。

有机酸及其衍生物中，3-甲基-2-氧代戊酸、N-甲酰基-L-蛋氨酸和2-氨基噻唑啉-4-羧酸与较厚的CIMT_mean和CIMT_max显著相关。支链氨基酸代谢物如3-甲基-2-氧代戊酸对冠状动脉疾病可能有害。

有机杂环化合物中，甲基吡啶甲酸和尿囊素与较薄CIMT显著相关，而胆红素和原卟啉与较厚CIMT相关。尿囊素作为尿酸氧化的主要产物，可能是氧化应激的标志物。胆红素作为血红素分解代谢的最终产物，与冠状动脉粥样硬化的关系存在争议。

有机氧化合物中，D/L半乳糖胺和D/L葡萄糖胺作为葡萄糖胺聚糖（GAGs），与动脉粥样硬化进展相关。GAGs在病变区域的调节中起作用，有助于血管完整性和重塑。

通路富集分析提示白色脂肪细胞分化、PPARα激活基因表达和脂质代谢调控通路发生改变。PPARα作为过氧化物酶体增殖物激活受体，调节脂肪酸和脂蛋白代谢相关基因的表达，在动脉粥样硬化进展中具有重要作用。

研究的临床意义在于，代谢组学特征可能作为心血管疾病的早期标志物，有助于识别高风险女性，使其需要更频繁的随访和健康生活方式促进。未来研究需要验证这些发现，并开发基于代谢特征的心血管疾病预测模型。

本研究的主要优势包括使用前瞻性队列设计、CIMT作为亚临床动脉粥样硬化的非侵入性标志物，以及代谢组学分析的高检测率。局限性在于通路分析仅识别了三个显著富集通路，这可能是由于样本量较小或代谢物覆盖范围有限。

总之，该研究表明产后1个月的代谢物可能作为后期亚临床动脉粥样硬化的早期标志物，强调了产后长期随访母亲的重要性。这些发现为妊娠相关代谢变化与长期心血管健康之间的关联提供了新证据，为早期干预和预防策略提供了科学依据。