基于FAERS数据库的GLP-1受体激动剂联合二甲双胍治疗不良反应 disproportionality 分析：揭示新型安全信号与人群特异性风险模式

　　本研究基于FAERS数据库（2004–2024），首次对GLP-1RA与二甲双胍联合疗法的药物安全性进行大规模 disproportionality 分析。研究通过ROR与BCPNN方法，系统识别出联合疗法相较于单药可显著降低乳酸酸中毒（ROR=6.71）与急性肾损伤（ROR=1.62）风险，同时发现胰腺癌（ROR=5.96）等潜在新信号，并揭示性别、年龄与体重分层下的不良反应差异，为糖尿病个体化治疗提供重要循证依据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的患病率正以前所未有的速度攀升，据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2019年全球已有4.63亿成年人罹患该病，且预计到2045年，这一数字将突破7亿。这一慢性代谢性疾病的核心病理机制包括胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，其管理一直是临床实践中的重大挑战。目前，二甲双胍被广泛推荐为T2DM治疗的一线药物，主要通过抑制肝脏糖异生和增强外周组织对葡萄糖的利用来发挥降糖作用。与此同时，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）作为新型降糖药物，通过激活cAMP-PKA信号通路促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空，不仅有效控制血糖，还对体重和脂代谢产生积极影响。

尽管这两类药物在单药治疗中显示出良好的疗效，但它们的不良反应（Adverse Events, AEs）亦不容忽视。GLP-1RA常引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，罕见但严重的不良事件如胰腺炎和胆石症也有报道；二甲双胍同样常见胃肠道不适，罕见情况下可能诱发乳酸酸中毒。然而，当这两类药物联合使用时，其安全性究竟如何？目前的临床意见存在分歧：部分研究认为联合治疗不会显著增加总体不良反应，但也有专家建议在启用GLP-1RA时降低甚至停用二甲双胍。这一争议凸显了深入评估联合疗法安全性的紧迫性。

为填补这一空白，来自长沙医学院第一临床学院等单位的研究团队开展了一项基于美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）的大规模药物警戒研究，对2004年至2024年间GLP-1RA与二甲双胍联合治疗的不良反应进行了全面分析，其成果发表在《Scientific Reports》上。

本研究主要依托FAERS数据库，采用回顾性 disproportionality 分析方法，运用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）进行信号检测，并以贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN）进行敏感性分析。数据提取涵盖2004年第一季度至2024年第三季度所有目标药物相关报告，经过严格去重和质量控制后，最终纳入48,214例不良反应报告。分析层面包括系统器官分类（System Organ Class, SOC）和首选术语（Preferred Term, PT）级别的信号挖掘，并进一步按性别、年龄和体重进行分层分析。时间至发作分析（Time-to-Onset Analysis）则评估了不良事件发生的时间分布特征。

研究共分析了48,214例不良反应报告，其中女性占57.5%，男性占40.5%。常见不良反应包括恶心（n=9651）、体重减轻（n=7815）、呕吐（n=4383）和腹泻（n=3890）。在SOC层面，胃肠道疾病、代谢与营养疾病及检查项目相关异常显示较强的信号强度。在PT分析中，除已知不良反应外，还检测到一些潜在新信号，如急性肾损伤（n=675; ROR=1.62）、胰腺癌（n=507; ROR=5.96）、视力损害（n=379; ROR=1.13）、乳酸酸中毒（n=567; ROR=6.71）和糖尿病酮症酸中毒（n=383; ROR=5.72）。

时间至发作分析显示，中位发作时间为59天（IQR: 16-212天），但性别差异显著：男性患者的不良反应多集中于治疗初期（≤30天），而女性患者则更多表现为延迟发作（＞360天）。

与单药治疗相比，联合疗法显示出更好的安全性。GLP-1RA单药治疗相关不良反应报告达262,355例，其恶心、呕吐、胰腺炎和低血糖的发生率均高于联合治疗。同样，二甲双胍单药治疗的相关报告为82,244例，其乳酸酸中毒（n=15,789）、急性肾损伤（n=7694）和腹泻（n=6922）的发生率显著高于联合疗法。这表明，联合治疗不仅未增加风险，反而可能降低某些严重不良反应的发生。

分层分析进一步揭示了人群差异：

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  性别分层显示，女性更易出现注射部位反应，而男性组中报告了转移性胰腺癌；
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  年龄分层发现，老年患者（＞65岁）急性肾损伤风险更高（ROR=1.81），青少年组（＜18岁）则罕见不良反应；
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  体重分层中，肥胖患者（＞100 kg）更易出现乳头状甲状腺癌（ROR=36.87）和体重减轻（ROR=10.85）。

敏感性分析中BCPNN方法与ROR结果高度一致，支持上述信号的可靠性。

本研究首次基于真实世界大数据全面评估了GLP-1RA与二甲双胍联合治疗的安全性，并得出几点重要结论：首先，联合治疗相较于单药治疗可显著降低严重代谢性不良事件（如乳酸酸中毒和急性肾损伤）的风险，这可能得益于两类药物的协同作用——二甲双胍改善胰岛素敏感性，GLP-1RA提供肾脏保护效应。其次，尽管胃肠道反应如恶心、呕吐仍然常见，但其发生率低于GLP-1RA单药治疗，提示联合用药可能通过机制互补减轻部分不良反应。此外，研究还揭示了一些潜在新的安全信号，如胰腺癌、视力障碍和甲状腺癌，这些信号虽需进一步验证，但提示了长期监测的必要性。

尤其值得注意的是，不良反应的表现具有明显的人群异质性：女性更易出现延迟性不良反应，老年人和肥胖患者则面临特定风险（如肾损伤和甲状腺癌）。这呼吁在临床实践中开展更个体化的治疗方案设计与监测策略。

尽管本研究依赖于自发报告系统，存在潜在偏倚（如underreporting和confounding factors），但其大规模样本和多重验证方法仍为联合疗安全性提供了高质量证据。未来研究应聚焦于分子机制探索、前瞻性临床验证以及人工智能预测模型开发，以进一步优化T2DM患者的治疗选择与风险管控。

总之，这项研究不仅证实了GLP-1RA与二甲双胍联合治疗的整体安全性，还揭示了新的风险信号和人群差异，为糖尿病个体化治疗与长期药物警戒提供了重要参考。