综述：纳米技术推动针对嵌合体的蛋白水解（PROTACs）：从基础研究向临床应用的转变

《International Journal of Neuroscience》：Nanotechnology Advances Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs): Transition From Basic Research to Clinical Application

　　PROTACs通过靶向蛋白降解机制治疗癌症、神经退行性疾病和代谢综合征，但面临分子量大、低溶解性等临床挑战。纳米技术通过优化递送载体（如脂质体、聚合物纳米粒）提高药物稳定性、靶向性和生物利用度，显著降低系统毒性并克服耐药性问题。最新研究显示，纳米载体与PROTACs结合可增强肿瘤微环境靶向性，实现可控释放和多药物协同治疗。未来需解决纳米材料安全性和规模化生产难题，以推动PROTACs临床转化。

　　### PROTACs 与纳米技术的结合：开启精准靶向蛋白降解的新纪元

随着现代医学的发展，传统的药物开发方式在面对复杂疾病时逐渐暴露出其局限性。例如，小分子抑制剂（SMIs）虽然在许多疾病的治疗中发挥了重要作用，但其作用机制依赖于对靶点蛋白的持续结合，需要较高的药物浓度和广泛的系统暴露，这不仅增加了药物的副作用风险，还可能导致耐药性的产生。此外，许多与疾病相关的蛋白因其结构特点而难以通过传统小分子药物直接靶向，这些蛋白被称为“不可成药靶点”（undruggable targets）。为了解决这些问题，一种全新的药物开发策略——蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）应运而生，并迅速成为靶向治疗领域的重要研究方向。

PROTACs 通过利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对靶蛋白的降解，其核心机制是通过一个“三元复合物”促进蛋白降解。这种机制不同于传统的抑制剂，它允许 PROTAC 分子在降解靶蛋白后重新循环使用，从而在较低浓度下实现高效的靶点调控。PROTACs 的这种催化特性使其在治疗耐药性癌症、神经退行性疾病等复杂疾病中展现出巨大潜力。然而，尽管 PROTACs 在基础研究中取得了显著进展，其在临床应用中仍面临诸多挑战，如分子量较大、水溶性差、渗透性不足以及“钩效应”（hook effect）等。

为了克服这些障碍，近年来纳米技术的发展为 PROTACs 的递送提供了新的解决方案。纳米技术，尤其是纳米药物递送系统（nano-DDSs），因其独特的物理化学特性，如可控释放、靶向性增强、生物相容性和生物降解性等，成为 PROTACs 递送的重要工具。通过纳米载体的使用，不仅可以提高 PROTACs 的稳定性和生物利用度，还能改善其在体内的分布特性，从而增强治疗效果并减少对正常组织的毒性影响。

#### PROTACs 的机制与临床应用

PROTACs 的结构通常由三部分组成：靶蛋白特异性配体、E3 泛素连接酶配体以及连接两者的一段化学连接子。这种设计使得 PROTACs 能够在细胞内形成一个稳定的三元复合物，从而促进靶蛋白的泛素化和降解。这种机制在多种疾病的治疗中展现出广阔的前景，例如肿瘤、神经退行性疾病和代谢综合征等。

在肿瘤治疗方面，PROTACs 已被用于靶向多种关键蛋白，如 STAT3、BTK 和 AR 等。以 ARV-110 为例，它是一种高效的雄激素受体（AR）降解剂，能够在低纳摩尔浓度下显著降低前列腺癌细胞中的 AR 水平，并抑制其增殖。此外，ARV-471 作为 ER+/HER2-乳腺癌的新型治疗药物，展示了比传统药物更优的靶点降解和抗肿瘤活性。这些研究不仅表明 PROTACs 在癌症治疗中的潜力，也为其在临床应用中的进一步发展提供了理论依据。

在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的治疗中，PROTACs 通过靶向异常蛋白（如 tau 蛋白）实现其治疗作用。研究表明，通过靶向 tau 蛋白的 PROTAC 分子可以有效降低其在神经细胞中的积累，从而延缓疾病的进展。这一发现为 PROTACs 在神经退行性疾病的治疗中开辟了新的路径，同时也为开发针对此类疾病的新药提供了可能。

在代谢综合征的治疗中，PROTACs 通过靶向关键酶（如 HMGCR）实现对胆固醇合成的调控，从而降低心血管疾病的风险。例如，Luo 等人合成的 HMGCR 靶向 PROTAC（21c）在体内实验中表现出显著的降胆固醇效果，这为 PROTACs 在代谢性疾病治疗中的应用提供了有力支持。

#### 纳米技术在 PROTACs 递送中的应用

纳米技术的应用极大地改善了 PROTACs 的递送效率和治疗效果。目前，用于 PROTACs 递送的纳米载体主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）、细胞膜包裹纳米颗粒（CNPs）以及聚合物纳米颗粒等。这些载体通过不同的机制提高 PROTACs 的生物利用度和靶向性。

例如，脂质纳米颗粒（LNPs）因其良好的生物相容性和载药能力，成为 PROTACs 递送的热门选择。通过表面修饰，如引入 PEG 链或靶向配体（如 ASGPR），可以增强 LNPs 的稳定性并提高其在特定组织中的富集能力。此外，SLNs 和 NLCs 由于其固态核心和可调节的结构，表现出更高的载药能力和更长的体内循环时间，为 PROTACs 提供了更稳定的递送平台。

细胞膜包裹纳米颗粒（CNPs）则通过模拟细胞膜特性，增强其生物相容性和免疫逃逸能力。例如，Zhang 等人利用肺癌细胞膜包裹 PROTAC 分子，实现了对肿瘤细胞的高效靶向，并增强了其在体内的累积效果。这种策略不仅提高了 PROTACs 的治疗效率，还降低了对正常组织的毒性。

聚合物纳米颗粒因其可调控的物理化学性质和良好的生物相容性，也成为 PROTACs 递送的重要手段。例如，PLGA-PEG-PLGA 聚合物纳米颗粒可以实现 PROTACs 与化疗药物（如 paclitaxel）的协同递送，从而增强抗肿瘤效果。此外，通过表面修饰，如引入特定的配体或刺激响应基团，可以进一步提高 PROTACs 的靶向性和递送效率。

#### 纳米技术的优势与挑战

纳米技术为 PROTACs 的临床转化提供了新的可能，其主要优势包括：提高 PROTACs 的溶解度和稳定性，增强其在体内的靶向性，以及实现可控释放。这些特性使得 PROTACs 能够更有效地作用于特定组织，同时减少对正常组织的毒性影响。此外，纳米载体还能够实现多药物递送，为复杂疾病的治疗提供了新的思路。

然而，纳米技术在 PROTACs 递送中的应用仍面临一些挑战。首先，纳米载体的生物相容性和可降解性是其临床转化的关键因素。部分纳米材料可能引发免疫反应或在体内积累，影响其长期使用安全性。其次，纳米载体的合成和生产过程复杂，需要严格的标准化和质量控制，以确保其在临床中的稳定性和一致性。此外，不同类型的纳米载体在药物负载能力和释放效率方面存在差异，需要根据具体药物特性进行优化。

#### 未来展望

随着纳米技术的不断进步，PROTACs 的临床应用前景愈发广阔。未来的重点将集中在开发更安全、更高效的纳米载体，以及优化 PROTACs 的递送策略，以克服其当前面临的挑战。例如，研究者正在探索具有响应性的纳米载体，如 pH 响应型或光响应型纳米颗粒，以实现更精确的药物释放。此外，通过结合多种药物分子（如光敏剂、免疫调节剂等），可以进一步增强 PROTACs 的治疗效果，实现协同治疗。

同时，未来的研究还将关注纳米载体的生物降解性和体内代谢路径，以确保其在临床应用中的安全性和可控性。通过开发新型、可降解的纳米材料，研究人员希望降低纳米载体对正常组织的潜在毒性，并提高其在体内的代谢效率。此外，标准化的生产流程和质量控制体系的建立，也将是推动 PROTACs 从实验室走向临床的重要步骤。

总之，PROTACs 与纳米技术的结合为靶向蛋白降解提供了全新的解决方案，为治疗复杂疾病带来了新的希望。尽管仍面临诸多挑战，但随着研究的深入和技术的进步，PROTACs 的临床应用前景值得期待。通过不断优化纳米载体的设计和功能，有望实现更高效、更安全的 PROTACs 递送，从而推动其在精准医疗中的广泛应用。