综述：源自人类脐带间充质干细胞的生物纳米疗法：其在多系统再生与肿瘤治疗中的机制及转化潜力

《International Journal of Neuroscience》：Biological Nanotherapeutics Derived From Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells: Mechanisms and Translational Potential in Multisystem Therapies for Regeneration and Oncology

　　再生医学与肿瘤学中脐带间充质干细胞外泌体（hucMSCs-EVs）的细胞治疗潜力及挑战。摘要：hucMSCs-EVs作为细胞-free纳米疗法，通过免疫调节、血管生成、抗凋亡等机制修复神经、运动、呼吸等多系统疾病，并在抑制肿瘤（如胃癌、肝癌）及调节代谢（如糖尿病）中展现双重作用。其低免疫原性、标准化生产难题及环境依赖性疗效限制临床转化。分隔符：

　　### 人类脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡：再生医学与肿瘤治疗的前沿

在当今医学研究的前沿，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）作为一类源自细胞的纳米级生物载体，正逐渐成为再生医学和肿瘤治疗领域的重要工具。特别是来自人类脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells, hucMSCs）的EVs（hucMSCs-EVs），因其独特的生物特性，展现出巨大的临床应用潜力。这些囊泡不仅具有低免疫原性，而且来源于医疗废弃物，获取过程非侵入性，同时具备多方面的再生功能，能够促进组织修复、调控炎症反应、诱导血管生成和抑制细胞凋亡。此外，它们在肿瘤治疗中也表现出环境依赖性的促瘤或抑瘤作用，显示出作为“多效治疗工具”的特性。

hucMSCs-EVs的生成机制与功能特性是其在临床转化中发挥作用的关键。根据其生物生成机制，EVs主要分为两种类型：外泌体（exosomes，直径小于200纳米）和细胞膜出芽形成的囊泡（ectosomes，也称为微囊泡）。外泌体的生成涉及内吞作用和多囊泡体（multivesicular bodies, MVBs）的融合，而囊泡则通过细胞膜直接出芽形成。这种多样性使得hucMSCs-EVs在不同疾病模型中展现出广泛的应用前景。它们能够携带来自母细胞的生物活性物质，如蛋白质、核酸、脂质和代谢物，从而实现对靶细胞的精准调控。这种特性使得hucMSCs-EVs成为一种具有高度合成灵活性的治疗载体，能够适应不同的治疗需求。

在再生医学领域，hucMSCs-EVs展现出跨器官系统的治疗潜力。例如，在神经系统疾病中，它们能够通过抑制神经炎症、促进神经元再生和调控血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的完整性，改善创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）和中风（stroke）等疾病的治疗效果。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中，hucMSCs-EVs通过调节微胶质细胞的极化、抑制β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积和修复线粒体功能，为神经退行性疾病提供新的治疗思路。此外，它们在多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）中的作用，主要体现在抑制T细胞介导的免疫反应、促进髓鞘再生和修复损伤的中枢神经系统（central nervous system, CNS）结构。

在运动系统疾病中，hucMSCs-EVs同样展现出显著的治疗潜力。例如，针对骨相关疾病如骨质疏松症（osteoporosis）、骨折不愈合（nonunion）和骨坏死（osteonecrosis），它们能够通过调控成骨细胞的活性、抑制破骨细胞的功能和促进血管生成，为骨修复提供新的治疗策略。此外，hucMSCs-EVs在关节疾病如骨关节炎（osteoarthritis, OA）和类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）中，通过减少炎症反应、促进软骨细胞的存活和修复受损的细胞外基质（extracellular matrix, ECM），为关节功能的恢复提供支持。在肌肉和肌腱相关疾病中，hucMSCs-EVs能够通过调控肌肉细胞的凋亡、抑制纤维化和促进再生，为这些疾病的治疗提供新的途径。

在呼吸系统疾病中，hucMSCs-EVs的治疗作用主要体现在抑制炎症反应、减轻氧化应激和促进组织修复。例如，在肺部疾病如急性肺损伤（acute lung injury, ALI）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）中，它们通过调控NLRP3炎症小体、抑制NF-κB信号通路和促进血管生成，有效减轻肺部炎症和修复受损组织。此外，在慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和哮喘（asthma）中，hucMSCs-EVs通过抑制炎症因子的释放、促进上皮细胞的修复和减少纤维化，为这些疾病的治疗提供了新的选择。

在循环系统疾病中，hucMSCs-EVs展现出对心脏疾病如病毒性心肌炎（viral myocarditis）和心肌梗死（myocardial infarction, MI）的治疗潜力。它们能够通过调控自噬和铁死亡等机制，减轻心肌细胞的损伤，同时促进血管生成和组织修复。此外，在血管疾病如肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）和腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）中，hucMSCs-EVs通过抑制内皮细胞的凋亡、促进血管平滑肌细胞的再生和减少炎症反应，为这些疾病的治疗提供了新的策略。

在消化系统疾病中，hucMSCs-EVs通过调控细胞凋亡、抑制炎症反应和促进组织修复，展现出对肝病、肠病和胰腺炎的治疗潜力。例如，在糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）和肝纤维化中，它们能够通过抑制炎症因子的释放、促进M2型巨噬细胞的极化和减少氧化应激，改善组织功能。此外，在肠道炎症性疾病如炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）中，hucMSCs-EVs通过调控细胞凋亡、抑制肿瘤生长和促进免疫调节，为这些疾病的治疗提供了新的方向。

在泌尿系统疾病中，hucMSCs-EVs通过调控炎症反应、促进组织修复和抑制纤维化，展现出对肾病、尿道狭窄等疾病的治疗潜力。例如，在糖尿病肾病和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）中，它们能够通过抑制炎症因子的释放、促进血管生成和减少氧化应激，改善肾功能。此外，在前列腺癌（prostate cancer, PCa）和卵巢癌（ovarian cancer, OC）中，hucMSCs-EVs通过调控肿瘤微环境和抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，为这些疾病的治疗提供了新的策略。

在内分泌系统疾病中，hucMSCs-EVs通过调控代谢反应、减少氧化应激和促进组织修复，展现出对糖尿病及其并发症的治疗潜力。例如，在糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）中，它们能够通过抑制炎症因子的释放、促进血管生成和修复受损组织，改善患者的病情。此外，在甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）中，hucMSCs-EVs通过调控肿瘤相关信号通路和抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，为治疗提供了新的思路。

尽管hucMSCs-EVs在多个疾病模型中展现出显著的治疗效果，但其临床转化仍面临诸多挑战。首先，生产标准化是当前亟需解决的问题。由于对hucMSCs-EVs生成机制和货物分选的具体调控尚未完全明确，目前的生产过程仍处于被动获取异质性混合物的阶段，难以实现精确的货物装载。其次，药物递送效率和靶向性需要进一步优化。尽管hucMSCs-EVs具有较小的尺寸和良好的穿透能力，但其在体内的分布和靶向性仍受多种因素影响，包括药物装载效率、生物分布的异质性和复杂的疾病微环境。此外，安全性评估也是临床转化的关键环节。虽然EVs相比整细胞治疗具有更低的肿瘤发生风险和免疫反应，但其在特定环境下的促瘤作用仍需进一步研究，特别是在免疫功能低下患者中的潜在风险。

为了克服这些挑战，未来的研究应着重于优化EVs的生产过程、开发高效的靶向递送系统和进行严格的临床试验。此外，个性化EVs工程化和实时跟踪技术的发展，将有助于提高治疗的精准性和效果。通过这些努力，hucMSCs-EVs有望成为一种革命性的细胞外治疗策略，为多种系统疾病提供新的治疗选择。