综述：PSMA靶向疗法的口腔毒性：缓解策略与转化医学机遇

《Clinical Genitourinary Cancer》：Oral Toxicities of PSMA-Targeted Therapies: Mitigation Strategies and Translational Opportunities

　　PSMA靶向治疗（如放射性标记、ADC、CAR-T）在治疗前列腺癌及可能扩展至其他癌症时的口腔毒性机制、临床表现及管理策略，强调需通过预临床模型和新型剂量优化技术减轻唾液腺损伤，并建议整合患者报告结局和多学科管理。

　　PSMA（前列腺特异性膜抗原）作为一种在前列腺癌治疗中具有重要地位的靶点，近年来因其在靶向治疗中的应用而受到广泛关注。随着PSMA靶向治疗的不断发展，包括放射性配体治疗（RLT）、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体和免疫细胞疗法等，其临床效果和副作用也逐渐显现。尤其是在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，PSMA靶向治疗展现出显著的疗效，例如Lutetium-177 [¹⁷⁷Lu]-PSMA-617已被证实能显著延长无进展生存期和总生存期。然而，这些疗法也带来了独特的挑战，特别是在唾液腺等非肿瘤组织中的副作用，这已成为影响治疗效果和患者生活质量的重要问题。

唾液腺作为PSMA的天然表达部位之一，其在PSMA靶向治疗中的毒性表现尤为显著。唾液腺的毒性主要源于PSMA介导的放射性配体在这些组织中的异常蓄积和放射性核素的滞留。这种现象与传统放疗的非特异性组织损伤机制不同，PSMA靶向治疗的毒性是由于药物在非肿瘤组织中的特异性结合所导致的。因此，唾液腺毒性不仅影响患者的生活质量，还可能限制药物的剂量和治疗频率。例如，在使用²²⁵Ac-PSMA-617的临床试验中，有超过70%的患者在首次治疗周期后出现口干症状，且接受超过七次治疗的患者均出现这一副作用，显示出累积性毒性。

PSMA在唾液腺中的表达虽然在正常组织中较为常见，但其在前列腺癌细胞中的过度表达使得PSMA成为一种理想的治疗靶点。然而，这种表达在唾液腺中同样存在，导致治疗过程中药物的非特异性结合和放射性核素的异常沉积。尽管PSMA依赖性的机制已被提出，但其在唾液腺中放射性配体的摄取和滞留的精确机制仍不完全清楚。研究显示，非PSMA依赖性的因素，如非特异性结合或局部血流变化，可能也参与其中，但这些因素的具体作用仍需进一步探讨。

唾液腺的生理结构和功能特性也使其在PSMA靶向治疗中容易受到损伤。唾液腺是高度血管化的外分泌器官，具有较高的代谢活性，但其再生能力有限，这使得它们在受到放射性损伤后难以恢复。唾液腺的损伤主要表现为口干（xerostomia），其症状包括唾液分泌减少、口腔干燥、吞咽困难和味觉异常（dysgeusia）。这些症状不仅影响患者的日常活动，还可能导致营养不良和心理压力。此外，唾液腺的损伤还可能引发口腔黏膜炎（mucositis），表现为口腔黏膜的红肿、溃疡和灼烧感，进一步增加了治疗的复杂性。

为了更好地理解和应对PSMA靶向治疗的口腔毒性，研究者们正在探索多种缓解策略。例如，唾液腺冷却是一种非侵入性的预防措施，通过在治疗期间使用冰袋等冷却设备，减少放射性配体在唾液腺中的摄取。初步研究显示，这种方法在一定程度上有效，但其长期效果和安全性仍需验证。此外，一些药物如维生素C和谷氨酸钠（MSG）也被研究用于减少唾液腺的非特异性摄取，提高药物的靶向性。这些策略在临床试验中显示出一定的潜力，但仍处于早期阶段，需要更多的临床数据支持。

在临床管理方面，医生通常推荐使用唾液替代品，如无糖口香糖、Xylimelt口含片等，以缓解口干症状。同时，使用胆碱能药物如匹罗卡品和西维美林（cevimeline）也被认为是有效的治疗方法，但这些药物可能带来一些副作用，如出汗增多和尿频。因此，寻找更安全、更有效的治疗手段仍然是当前研究的重点。

除了唾液腺的毒性外，其他口腔并发症如味觉异常和口腔黏膜炎也需要引起重视。味觉异常通常与唾液分泌减少和放射性配体对味蕾的直接作用有关。临床研究表明，味觉异常的发生率在不同治疗中有所不同，部分患者在治疗后味觉恢复，而另一些患者则需要长期管理。对于口腔黏膜炎，可以采用局部麻醉剂、抗炎药物和漱口水等治疗方法，以减轻症状并促进黏膜修复。

为了更全面地评估和管理PSMA靶向治疗的口腔毒性，研究者们正在开发和应用新的诊断工具。例如，唾液流量测试和患者报告的口腔症状问卷（如Fox问卷、唾液功能评估问卷等）可以提供更准确的评估数据。这些工具帮助医生了解患者的唾液分泌情况和症状严重程度，从而制定更个性化的治疗方案。

此外，随着PSMA靶向治疗的不断发展，新的药物和治疗方法也在不断涌现。例如，一些新型的抗体药物偶联物和免疫细胞疗法正在临床试验中进行评估。这些新型治疗手段可能带来新的口腔毒性问题，因此，需要进一步研究其安全性和有效性，特别是在不同患者群体中的表现。

在研究方面，建立和使用预临床模型对于理解PSMA相关的唾液腺毒性至关重要。这些模型可以帮助研究者探索不同药物对唾液腺的影响，以及如何通过分子工程等手段优化药物设计，减少对非肿瘤组织的副作用。同时，研究者们也在关注不同人群（如性别、种族和年龄）对PSMA靶向治疗的反应差异，以期找到更全面的治疗策略。

综上所述，PSMA靶向治疗在前列腺癌治疗中展现出巨大的潜力，但其带来的口腔毒性问题也不容忽视。通过深入研究其作用机制，开发新的缓解策略，并加强临床监测和管理，有望在未来进一步提高治疗效果，同时减少对患者的不良影响。随着研究的不断深入，PSMA靶向治疗的个性化和精准化将成为未来发展的重点，以实现更安全、更有效的治疗目标。