芬兰房颤患者口服抗凝治疗成本差异的真实世界研究：DOACs展现全面经济优势

《Drugs - Real World Outcomes》：Cost Differences Between Oral Anticoagulation Therapies in Patients with Atrial Fibrillation in Finland

　　本研究基于芬兰全国性登记数据，首次系统比较新发房颤患者使用不同口服抗凝药（DOACs vs. 华法林）第一年的总医疗成本。结果显示，DOACs组（10,752–12,642欧元）总成本显著低于华法林组（15,860欧元），未抗凝患者成本最高（17,682欧元）。华法林治疗质量（TTR）与成本负相关。研究为DOACs的卫生经济优势提供了真实世界证据，支持其作为房颤抗凝优选方案。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）是临床上最常见的心律失常之一，影响着全球数以百万计的患者。随着人口老龄化进程加速，房颤的患病率及相关医疗负担预计将持续攀升。房颤最严重的并发症之一是脑卒中，因此，有效的抗凝治疗是房颤管理的基石。长期以来，维生素K拮抗剂华法林（Warfarin）是口服抗凝治疗（Oral Anticoagulation, OAC）的主要选择。虽然华法林价格低廉，但其治疗窗窄，需要频繁监测国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）以调整剂量，确保疗效和安全性，这给患者和医疗系统带来了不小的负担。

近年来，直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants, DOACs），如达比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和依度沙班（Edoxaban）广泛应用于临床。它们无需常规凝血监测，使用方便，且大型临床试验证实其预防卒中及降低大出血风险的效果不劣于甚至优于华法林。然而，DOACs的药物成本远高于华法林。在真实世界临床实践中，从全社会医疗成本角度综合评估DOACs与华法林的经济负担，对于医疗资源分配和临床决策至关重要。尽管已有一些基于随机对照试验（RCT）数据的模型研究，但利用非选择性、全国性登记数据对新发房颤患者不同抗凝策略下的总医疗成本进行系统比较的研究尚属空白。

在此背景下，由Ossi Lehtonen等人领导的研究团队，利用芬兰抗凝治疗登记（Finnish AntiCoagulation in Atrial Fibrillation, FinACAF）项目的数据，开展了一项大规模真实世界研究，旨在回答一个关键问题：对于新诊断的房颤患者，在接受DOACs、华法林或不进行抗凝治疗的不同策略下，其在诊断后第一年内所产生的全社会医疗成本（包括医院诊疗、初级保健、社会服务、药物购买等）是否存在显著差异？这项研究不仅比较了不同药物的总成本，还深入分析了华法林治疗质量（以时间在治疗范围内Time in Therapeutic Range, TTR衡量）与医疗成本的关系，以及卒中风险（通过CHA₂DS₂-VA评分评估）对成本的影响。研究成果发表于《Drugs - Real World Outcomes》期刊，为房颤患者的抗凝治疗策略提供了重要的药物经济学证据。

为开展此项研究，研究人员主要依托于芬兰全国性的健康登记数据链，核心方法包括利用芬兰抗凝治疗登记（FinACAF）项目建立的队列，该队列覆盖了2004年至2018年期间芬兰所有房颤患者。本研究聚焦于2011年至2017年间新诊断的房颤患者，确保每人有足够的基线数据和1年随访数据。研究数据来源于连接多个国家级登记册的个体水平数据，包括初级、二级和三级医疗服务、社会服务、实验室检测、死亡率和社会经济状况等信息。关键统计方法为逆概率处理加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW），使用包含10,000棵回归树的广义提升模型（Generalized Boosted Model）来平衡不同抗凝治疗组患者基线特征的差异，以减轻观察性研究中固有的混杂偏倚。医疗成本基于国家标准的诊断相关组（Nordic Diagnosis-Related Group, Nord-DRG）成本权重和单位成本价格清单进行计算，涵盖了医院护理、初级保健、社会护理、药物购买等多个方面。此外，对华法林患者计算了个体化的TTR（采用Rosendaal法），并按TTR水平进行分层分析。

研究结果

1. 患者队列特征

在2011年至2017年间，共识别出141,399名新诊断房颤患者。排除CHA₂DS₂-VA评分为0（不推荐抗凝）的患者后，最终分析队列包含130,745名患者。其中，66,610名患者起始华法林治疗，32,996名起始DOACs治疗（达比加群7,514人，利伐沙班13,230人，阿哌沙班11,886人，依度沙班366人），31,139名患者在研究期间未接受任何OAC治疗。患者平均年龄74.8岁，51.8%为女性。高血压（82.2%）、高脂血症（54.1%）和血管疾病（29.0%）是最常见的合并症。应用IPTW后，各治疗组间的基线特征基本达到平衡。

2. 不同抗凝治疗的总成本比较

加权分析显示，新发房颤后第一年的总社会和医疗成本存在显著差异。DOACs患者的总成本低于华法林患者。具体而言，利伐沙班组成本为11,364欧元，阿哌沙班组为12,642欧元，达比加群组为11,403欧元，依度沙班组为10,752欧元。而华法林患者的平均成本为15,860欧元，显著高于所有DOACs组，成本差异在3,218至5,108欧元之间。令人关注的是，未接受任何口服抗凝治疗的患者总成本最高，达到17,682欧元。成本在房颤诊断时点附近最为集中。

3. 华法林治疗质量（TTR）与成本的关系

在62.4%的华法林患者中成功计算出TTR，平均值为66.4%。分析发现，医疗成本与TTR水平呈明显的负相关关系。TTR最低四分位数组（平均TTR 33%）的患者总成本最高（29,337欧元，两年累计），而TTR最高四分位数组（平均TTR 89.8%）的患者成本（14,997欧元，两年累计）与DOACs患者成本相当。无法计算TTR的华法林患者成本也较高（21,582欧元，两年累计）。这表明华法林治疗控制不佳与显著增加的医疗资源消耗相关。

4. 成本构成分析

医院诊疗成本是房颤患者总成本的最大组成部分（占64.9%），其次是初级保健（18.6%），药物购买（7.4%）和社会护理服务（5.5%）占比较小。DOACs患者的药物成本高于华法林患者（差异在496至625欧元之间），这反映了DOACs较高的药价。然而，华法林患者产生了更高的初级保健成本（差异在985至1315欧元之间），这主要归因于所需的INR监测。更重要的是，华法林患者的医院诊疗成本显著高于DOACs患者（差异在3,218至5,108欧元之间），这表明成本差异的主要驱动因素是并发症（如卒中或出血）导致的住院事件，而非药物本身或监测费用。

5. 卒中风险对成本的影响

卒中风险较高的患者（CHA₂DS₂-VA评分≥2）在所有抗凝治疗组中的医疗成本均显著高于低风险患者（评分=1）。成本增幅从达比加群组的64%（低风险7,120欧元 vs. 高风险12,128欧元）到依度沙班组的116%（低风险5,338欧元 vs. 高风险11,536欧元）不等。未抗凝患者中，高风险患者的成本几乎是低风险患者的三倍，提示未抗凝组是一个异质性群体，包含了真正低风险无需抗凝的患者和因其他严重健康问题（如严重肾功能不全）而未接受或无法从抗凝中获益的高成本患者。

6. 标准剂量与低剂量DOACs的成本

补充分析显示，接受标准剂量DOACs的患者间成本差异较小，而接受低剂量DOACs（通常用于高龄、合并症多的患者）的患者总成本更高，尤其是在阿哌沙班组。

研究结论与讨论

本研究基于芬兰全国性真实世界数据，得出几个关键结论。首先，尽管DOACs的药物成本更高，但新发房颤患者使用DOACs的总社会和医疗成本显著低于使用华法林的患者。其次，华法林的治疗质量（TTR）是成本的重要决定因素，TTR控制不佳的患者医疗负担沉重，而TTR控制良好的患者成本可与DOACs相媲美。然而，由于个体患者的TTR难以在治疗前准确预测，从群体平均水平看，DOACs具有成本优势。第三，未接受抗凝治疗的患者总成本最高，强调了对于有适应症的患者，启动抗凝治疗的必要性。最后，高卒中风险是医疗成本增加的重要驱动因素。

本研究的重要意义在于，它为DOACs在真实世界临床实践中的经济优势提供了强有力的全国性证据。结果支持当前临床指南优先推荐DOACs用于非瓣膜性房颤患者卒中预防的实践。从药物经济学角度看，DOACs较高的药价被其带来的住院事件减少所抵消，从而实现了更优的成本效益。对于医疗政策制定者而言，推广DOACs的使用不仅可能改善患者预后，从长远看也有助于优化医疗资源配置。此外，研究揭示了华法林治疗质量管理的极端重要性，提示对于仍在使用华法林的患者，应尽力优化管理以提高TTR，降低并发症风险和医疗负担。

研究的优势在于其全面的全国性数据集，涵盖了所有级别的医疗服务，并采用了严谨的统计方法（IPTW）以减少混杂偏倚。局限性包括其观察性设计固有的残余混杂可能性，以及成本数据基于芬兰的医疗价格体系，绝对数值可能不直接外推至其他国家，但不同治疗组间的相对差异很可能具有普遍参考价值。

总之，这项研究填补了关于新发房颤患者抗凝治疗真实世界成本比较的证据空白。研究结果从成本角度进一步强化了DOACs作为房颤抗凝一线选择的地位，为临床医生、患者和医疗支付方提供了有价值的决策参考。未来研究可进一步关注房颤患者发生卒中、颅内出血等典型并发症后的长期医疗成本轨迹。