通过边缘激活剂调控跨乙醚体增强醋酸视黄酯经皮递送：膜渗透性、安全性及功效的协同优化

《Scientific Reports》：Enhancing transdermal delivery of retinyl acetate via transethosomes with emphasis on the impact of edge activators on penetration, safety, and efficacy

　　本研究针对醋酸视黄酯(RA)存在的稳定性差、生物利用度低及皮肤刺激性等问题，开发了基于大豆卵磷脂(SoyPC)/胆固醇(Chol)和DOPC/DPPC/Chol的跨乙醚体递送系统，系统比较了Tween-20、Tween-80、油酸(OA)和棕榈酸(PA)四种边缘激活剂(EAs)对纳米载体理化性质及功能的影响。结果表明，所有跨乙醚体均呈现168.2-246.6 nm的纳米级粒径、低多分散指数(PDI≈0.2)和高包封率(≈90%)，其中Tween-80和OA配方显著提升皮肤渗透率至97.7%，并通过划痕实验证实其促进角质形成细胞迁移能力。该研究为维生素A衍生物的经皮给药系统优化提供了理论依据和技术支撑。

　　

在皮肤护理和皮肤病治疗领域，维生素A衍生物尤其是醋酸视黄酯(RA)因其卓越的抗衰老、抗炎和促进胶原蛋白合成能力而备受关注。然而，RA的临床应用长期受到其化学不稳定性、低水溶性以及易引起皮肤刺激等问题的制约。传统脂质体虽能改善药物溶解性，但存在皮肤渗透性差、易聚集等局限性。近年来，融合了磷脂、乙醇和边缘激活剂(EAs)的跨乙醚体(Transethosomes)作为一种新型超变形纳米载体，通过增强膜流动性和变形能力，为经皮给药提供了新思路。

本研究团队在《Scientific Reports》上发表的论文中，系统探讨了通过跨乙醚体递送RA的优化策略，重点分析了不同EAs对载体性能的调控机制。研究人员采用薄膜水化法制备了基于大豆卵磷脂(SoyPC)/胆固醇(Chol)和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)/1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)/Chol两种脂质体系的跨乙醚体，并引入Tween-20、Tween-80、油酸(OA)和棕榈酸(PA)作为EAs进行对比。通过动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)、自由基清除实验(DPPH/ABTS法)、MTT法细胞毒性检测、划痕实验、Franz扩散池透皮测试以及共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)等技术，全面评估了载体的理化特性、生物相容性及功能效能。

主要技术方法

研究采用薄膜水化法制备跨乙醚体，通过动态光散射分析粒径和ζ电位，透射电镜观察形态，紫外分光光度法测定包封率；采用DPPH/ABTS法评估抗氧化活性，MTT法检测人永生化角质形成细胞(HaCaT)毒性，划痕实验分析细胞迁移能力；使用Franz扩散池与Strat-M?合成皮肤模型进行透皮实验，并通过荧光显微镜和共聚焦显微镜观察膜相行为。

理化性质表征

所有跨乙醚体均呈现球形形态，粒径分布在108.4-336.8 nm范围内，且多分散指数(PDI)低于0.3，表明体系分布均匀。ζ电位值介于-28至-30 mV，证实纳米颗粒具有良好胶体稳定性。包封率均高达88.7%-94.6%，其中DOPC/DPPC/Chol体系略优于SoyPC/Chol体系。透射电镜显示，含PA的载体因饱和脂肪酸链的刚性作用导致粒径增大，而Tween-80和OA则通过不饱和链增强膜流动性，形成更小尺寸的囊泡。

抗氧化活性

DPPH和ABTS实验表明，所有载药跨乙醚体均具备中度自由基清除能力，最高抑制率分别达40%和30%。其中SoyPC/Chol/Tween-20体系表现最佳，可能与Tween-20的乳化作用促进RA释放有关。然而，所有配方均未达到半数抑制浓度(IC₅₀)，其抗氧化活性低于L-抗坏血酸和(±)-α-生育酚等标准抗氧化剂。

生物相容性与伤口愈合

MTT实验显示，跨乙醚体在15-1000 nmol/mL浓度范围内对HaCaT细胞无毒性作用，细胞存活率维持在98.7%-111.2%。划痕实验进一步证实，载药跨乙醚体显著促进细胞迁移，其中DOPC/DPPC/Chol体系效果尤为突出，而SoyPC/Chol体系中OA和PA配方表现优异，其伤口闭合率显著高于游离RA。

皮肤渗透性分析

Franz扩散实验表明，跨乙醚体显著提升RA的经皮渗透率，其中Tween-80配方24小时累积渗透率高达97.7%，渗透通量达1.30 μg/cm²/h，为游离RA的8.7倍。OA、PA和Tween-20配方的渗透率分别为91.1%、85.9%和56.3%，证明不饱和EAs通过增强膜变形性优化渗透效果。

膜相行为调控机制

共聚焦显微镜观察发现，RA的掺入使DOPC/DPPC体系的固有序相(S_o)/液无序相(L_d)转变为液有序相(L_o)/L_d相，表明RA作为线活性分子可降低膜线张力。不同EAs对膜组织影响显著：PA和Tween-20促进胆固醇排斥形成S_o/L_d相，而OA和Tween-80则形成更流动态的L_o/L_d相，这直接关联于载体渗透性和药物释放速率。

结论与展望

本研究证实跨乙醚体可有效克服RA的经皮递送屏障，其中EAs的类型通过调控膜流动性和相行为直接影响载体性能。Tween-80和OA因其不饱和链结构赋予膜更高变形性，显著提升皮肤渗透效果；而DOPC/DPPC/Chol体系则通过相分离特性实现更稳定的药物包载与可控释放。该研究不仅为维生素A衍生物的剂型优化提供了新策略，还深化了对纳米载体膜组织与药物释放关系的理解。未来研究可进一步探讨线张力调控机制，并通过体内实验验证其临床转化潜力。