上丘谷氨酸能神经元编码奖赏关联视觉线索：揭示蔗糖自我给药中线索诱导复吸的新机制

　　本研究针对成瘾性疾病中视觉线索诱导复吸的神经机制难题，通过光纤光度记录和化学遗传学技术，发现上丘（SC）谷氨酸能神经元在蔗糖自我给药（SA）模型中特异性编码奖赏关联视觉线索。抑制SC谷氨酸能神经元可显著抑制线索诱导的复吸行为，揭示了SC在奖赏关联记忆检索中的关键作用，为成瘾干预提供了新靶点。

　　

在成瘾性疾病研究中，视觉线索与奖赏的关联记忆是驱动复吸行为的关键因素。超过80%的外部信息通过视觉系统传递至大脑，而病理性记忆的形成与视觉线索的过度关联密切相关。患者对奖赏相关线索的敏感性提升150%，线索诱导的多巴胺释放甚至超过自然奖赏2-3倍。然而，视觉线索-奖赏关联学习的动态神经机制尚不明确。上丘（Superior Colliculus, SC）作为感觉信息整合中心，能够将感觉输入转化为运动输出以引导定向行为和注意力，但其在奖赏关联视觉线索编码中的作用机制仍有待揭示。

发表于《Scientific Reports》的这项研究通过多学科技术手段系统探讨了SC谷氨酸能神经元在视觉线索关联奖赏行为中的编码机制。研究人员采用光纤光度记录技术监测SC谷氨酸能神经元在蔗糖自我给药（SA）过程中的活动变化，并运用化学遗传学干预验证其对线索诱导复吸行为的影响。实验使用成年C57BL/6J小鼠，通过病毒载体（AAV2/9-CaMKIIa-GCaMP6m和AAV2/9-CaMKIIa-hM4D(Gi)-EGFP）特异性标记和调控SC谷氨酸能神经元，在蔗糖SA模型中进行行为学测试和神经元活动记录。

SC谷氨酸能神经元在视觉线索-奖赏关联学习中的活动变化

研究发现，在蔗糖SA训练中，伴随视觉线索（提示灯）的小鼠主动鼻触次数显著多于无线索组，表明视觉线索增强了奖赏寻求行为。光纤记录显示，SC谷氨酸能神经元在第6天和第10天SA训练时对主动鼻触（伴随视觉线索）产生显著反应，而对无效鼻触（无奖赏）和舔舐行为无响应。值得注意的是，无视觉线索组的小鼠在主动鼻触时也出现SC神经元激活，研究人员认为这可能与环境中的其他奖赏关联线索（如场景、泵噪声）有关。

视觉线索激活SC谷氨酸能神经元驱动复吸行为

在消退训练阶段，伴随线索组的SC神经元活动随消退进程逐渐减弱。然而，当重新暴露于视觉线索时，SC神经元再次被激活并驱动明显的复吸行为（主动鼻触次数显著增加）。无线索组则未出现SC神经元激活或真正的复吸行为，表明SC特异性编码奖赏关联视觉线索的记忆，且这种记忆无法通过消退训练完全消除。

抑制SC谷氨酸能神经元阻断线索诱导复吸

化学遗传学抑制SC谷氨酸能神经元后，视觉线索诱导的复吸行为被显著抑制。对照组（注射vehicle）小鼠表现出明显的复吸行为，而CNO处理组（抑制神经元活动）的主动鼻触次数显著减少，证明SC谷氨酸能神经元对检索"视觉线索-奖赏"关联记忆并驱动复吸行为是必需的。

本研究揭示SC谷氨酸能神经元通过关联学习编码奖赏相关视觉线索的记忆，并在线索诱导复吸中起关键作用。这一发现从学习和记忆的角度为成瘾病理过程提供了新见解，提示SC可能成为干预视觉线索诱导复吸的潜在靶点。研究人员进一步探讨了SC参与奖赏关联学习的可能机制，包括SC与多巴胺神经元的连接在价值学习中的重要性，以及SC神经元对基于稳定和灵活价值的物体敏感性的适应性特征。这些发现不仅深化了对视觉线索处理神经机制的理解，也为开发针对视觉线索诱发的成瘾行为的新型干预策略提供了实验依据。