VCTatDot与VCTatMLP：基于三元注意力嵌入的深度学习模型在协同药物组合预测中的应用

　　本研究针对病毒性疾病协同药物组合预测研究匮乏的问题，开发了两种基于注意力机制的深度学习模型VCTatDot和VCTatMLP。研究团队构建了包含44种病毒、211种药物及372个已知相互作用的CombTVir数据集，通过交叉注意力机制生成药物和病毒的嵌入表示，并采用三元点积和MLP两种解码策略进行协同效应预测。实验结果表明，在1:100的正负样本比例下，VCTatDot模型的AUC-ROC达到0.99，AUPR为0.98，MCC为0.87，性能优于传统机器学习方法。研究成功预测了阿昔洛韦+利巴韦林和阿昔洛韦+普拉诺韦肌苷两种经文献验证的协同组合，为病毒性疾病联合疗法提供了新的计算工具。

　　

病毒作为地球上最古老的生物实体之一，在生态系统中扮演着重要角色，但同时也是人类健康的重大威胁。近二十年来，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2等单链病毒引发的严重急性呼吸道感染，猴痘病毒引起的皮疹、发热等症状，以及人偏肺病毒(HMPV)导致的呼吸道感染，都凸显了病毒性疾病的防治紧迫性。这些病毒往往突然出现，导致致命疾病且缺乏现成治疗方案，使得有效药物的发现成为当务之急。

然而，传统药物研发过程既耗时又昂贵，完全依赖新药开发在紧急情况下可能危及成千上万人的生命。药物重定位(drug repurposing)在这方面显示出独特价值，但即便如此仍需要大量投入。计算药物重定位方法通过筛选和推荐已批准药物进行重新利用，成为了一种高效且经济的策略。尽管深度学习和大语言模型在药物研发领域产生了重大影响，但大多数研究集中在单药治疗(monotherapy)上，而对联合疗法(combination therapy)的关注相对不足。

特别是在病毒性疾病治疗领域，协同药物组合的研究更是凤毛麟角。这主要是由于药物耐药性、治疗难度大以及紧急情况下知识缺乏等挑战造成的。与癌症治疗领域广泛探索协同组合疗法形成鲜明对比， antiviral combination therapies（抗病毒联合疗法）的研究严重不足。正是为了填补这一空白，本研究团队开发了基于注意力机制(attention mechanism)的深度学习模型，用于预测病毒性疾病的协同药物组合。

研究人员采用了多种关键技术方法：首先构建了包含44种病毒、211种药物及372个已知相互作用的CombTVir数据集；利用Tanimoto评分计算药物相似性，通过序列比对计算病毒相似性；开发了基于交叉注意力(cross-attention)和自注意力(self-attention)的嵌入生成机制；采用三元点积(tri-dot product)和多层感知器(MLP)两种预测策略；使用Matthew相关系数(MCC)、AUC-ROC和AUPR等指标进行模型评估；并通过10折分层交叉验证确保结果可靠性。

数据集构建与特征分析

研究团队基于Myhre收集的病毒联合疗法列表，构建了标准化数据集CombTVir。该数据集包含44种病毒、211种药物及其372个已知相互作用，具有高度稀疏性。通过DrugBank获取药物SMILES（简化分子线性输入规范）数据，从NCBI获取病毒核苷酸序列，使用Tanimoto评分计算药物间相似性，通过序列比对计算病毒间相似性。数据集中病毒出现频率分析显示，HSV-1（单纯疱疹病毒1型）最为常见，而EBV（爱泼斯坦-巴尔病毒）和VZV（水痘-带状疱疹病毒）等出现频率较低，但模型仍能对这些罕见病毒进行有效预测。

模型架构设计

研究提出了两种基于注意力机制的深度学习模型：VCTatMLP（基于注意力和MLP的病毒联合疗法）和VCTatDot（基于注意力和点积的病毒联合疗法）。两种模型共享相同的编码器结构，包含三个注意力块：两个药物交叉注意力块和一个病毒自注意力块。交叉注意力块以一种药物作为查询(query)，另一种药物作为键(key)和值(value)，生成考虑药物间相互作用的嵌入表示。自注意力块对病毒特征进行内部关系建模，生成病毒的嵌入表示。

解码策略比较

VCTatMLP采用多层感知器进行协同效应预测，包含批归一化层、五个全连接层和Sigmoid激活函数。VCTatDot则使用三元点积运算，计算三个嵌入向量的元素级乘积之和，通过Sigmoid函数输出预测结果。三元点积是传统点积运算的推广，能够捕捉三个向量间的复杂相互作用。

性能评估结果

在正负样本比例为1:3、1:5和1:10的设置下，随机森林算法表现最佳，MCC达到0.99左右。而在最具挑战性的1:100比例下，VCTatDot表现出色，AUC-ROC为0.99，AUPR为0.98，MCC为0.87，优于其他对比方法。病毒分割实验进一步证明，即使训练中未包含10%的病毒，模型仍能保持良好性能，显示了较强的泛化能力。

预测验证与应用

模型成功预测了多个协同药物组合，其中阿昔洛韦+利巴韦林(acyclovir+ribavirin)和阿昔洛韦+普拉诺韦肌苷(acyclovir+Pranobex Inosine)两种组合已获文献实验验证，对HSV-1具有协同抗病毒效果。这些预测组合中，每个药物都对相应病毒有独立治疗效果，组合后产生协同增强效应。

该研究通过开发创新的注意力机制模型，为病毒性疾病协同药物组合预测提供了有效工具。研究表明，基于注意力机制生成的显著嵌入表示，结合轻量级预测模型（如三元点积），能够在极不平衡的数据集上取得优异性能。成功预测并经文献验证的协同组合证明了模型的实用价值，为病毒性疾病治疗提供了新的候选方案。

研究的创新点在于：首次将注意力机制应用于病毒协同药物组合预测；提出了结合交叉注意力和自注意力的嵌入生成方法；验证了三元点积在预测任务中的有效性；构建了专门针对病毒联合疗法的数据集CombTVir；证明了模型对罕见病毒的预测能力。

未来研究方向包括：在更大数据集上优化注意力模型；整合更多药物和病毒特征；开发可解释人工智能(XAI)方法以增强模型透明度；探索模型在其他疾病领域的适用性。这些工作将进一步推动计算药物重定位在联合疗法中的应用，为传染病防治提供新的解决方案。

该研究成果以"VCTatDot and VCTatMLP: deep learning models with triadic attention embeddings for synergistic drug combination prediction"为题，发表在《Scientific Reports》期刊上，为病毒性疾病治疗提供了重要的计算工具和方法学参考。