综述：未来探索任务中乘员健康自主维护面临的药物与生物医学挑战

　　本综述深入探讨了未来深空探索任务中保障宇航员健康的重大挑战与前沿对策。文章系统回顾了为应对极端环境（如微重力、辐射）对生理及药物药代动力学（PK/PD）的影响，在药剂学（药物稳定性、原位制造）、诊断技术（如床旁检测(PoC)、可穿戴设备）、先进疗法（纳米技术、物理疗法）以及创伤护理和3D生物打印等领域的最新进展。这些创新不仅对确保任务成功至关重要，也为地球偏远地区的医疗提供了潜在解决方案。

　　

引言：迈向深空的新时代

空间机构正推动人类探索进入一个新纪元，其路线图的终极目标是火星殖民，并将建设稳定的月球基地作为中间阶段。与国际空间站（ISS）的经验相比，超越近地轨道（LEO）的任务 scenario 更具挑战性，宇航员将暴露于增加的银河宇宙射线和可能的高能太阳粒子事件。这种严酷辐射环境的影响还因其他应激因素而放大，如重力改变、与地球距离增加、长期密闭和隔离。它们可能共同引发强烈的适应不良生物过程甚至疾病状态。此外，这些关键环境因素对机载设备（包括医疗仪器和药物）也有害，增加了健康风险。

在此背景下，理解空间环境诱导的生理变化的确切性质及潜在机制至关重要。开发创新的实验模型有助于加深我们对空间暴露组（人类环境暴露的总和，是对基因组的补充）生物反应分子基础的认识，并能在空间及空间模拟环境中测试药理学和生物医学假说。

药物学（Pharmaceutics）

宇航员可使用地球上已有的药物来缓解太空飞行引起的常见不适，如太空运动病、睡眠障碍、过敏、疼痛和鼻窦充血。然而，有证据表明药物在太空中的作用方式不同，其功效可能降低。由于微重力和其他空间环境因素及应激源诱导的生理变化，地球上常用药物的效果在太空中可能不同。因此，调查和理解这些差异为何及如何发生，以便为特定疾病或状况优化药物的剂型和/或剂量至关重要。

目前仅公布了少数药物的在轨药代动力学（PK）数据。观察到的在轨与地面PK存在高度变异性，且PK数据可能随太空飞行持续时间而变化。因此，需要对太空飞行药房中包含的药物进行更多研究。这只能通过获取在类似于机载条件下使用的每种活性药物成分（API）的PK和药效学（PD）信息来实现。

由于在太空中进行的药物研究数量有限，评估这些药物在太空飞行期间的有效性和稳定性具有挑战性。目前关于改变的PK/PD知识的缺乏，是成功治疗和预防在轨医疗事件及任何药物疗法稳健性的重大障碍。

为应对这一未满足的医疗需求，引入能够在微重力环境下评估药物PK的方案（例如，用于测量抗高血压药物的干尿斑（DUS）或干血斑（DBS）方法）有潜力增强个性化治疗方法。DBS和DUS因其对生物样本量要求最小、重量轻且稳定性延长，特别适用于在国际空间站（ISS）或未来航天器上进行样本采集和存储。

尽管宇航员数量有限对建立稳健的预测模型构成了挑战，但整合有关药物机制、PK/PD谱和宇航员基因组数据的知识，可以實現个性化医疗。结合人工智能（AI）从地面数据库进行推断，可以优化治疗的效力、耐受性和安全性。此外，在轨监测和自适应建模可以随时间进一步优化个体化治疗策略。

在物流方面，长期太空滞留且无法重新供应， poses 了确保所有潜在所需药物可用性的问题。此外，还必须考虑在微重力和辐射暴露条件下，随时间推移活性药物成分（API）的稳定性问题，无论是单独的API还是制剂。一些药物在国际空间站（ISS）上长期储存后的稳定性数据已经可用，表明近地轨道太空飞行似乎加速了某些药物的降解。因此，必须考虑因API含量减少而导致药物失效的风险。值得注意的是，为太空飞行稳定性测试的药物通常从制造商包装中取出并重新包装到轻质容器中，这种重新包装可能会影响某些API的加速降解，应进行具体研究来调查这方面。近期一篇论文检查了ISS上药物的地面保质期，数据显示超过一半的药物在制造商包装中储存时在36个月内过期，这表明需要研究延长API在长期太空飞行中半衰期的可能方法。

诊断技术（Technologies for diagnostics）

太空任务期间的诊断健康技术面临许多挑战，例如宇航员暴露于独特的生理和心理条件，以及医疗人员、工具和设备的可用性有限。宇航员的身心健康应通过先进的生物医学传感器和设备进行持续监测，以便早期发现潜在健康问题并进行后续治疗以防止升级。

在太空任务中，医疗诊断工具可分为：i) 用于评估生物体液的床旁检测（PoC）系统；ii) 用于对内部器官及其功能成像的便携式设备；以及 iii) 可穿戴传感器和皮肤电子设备。

PoC系统是紧凑型系统，可提供快速测试结果并对体液进行实时化学、分子和细胞分析，以识别病原体、抗原/抗体、感染并评估生理功能。测量生物标志物（如特定酶、激素和身体在严重应激后释放的蛋白质）可以指示心脏损伤或损伤、深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）等。

与标准的实验室设备相比，PoC系统表现出有限的灵敏度、特异性和准确性。然而，新一代PoC正在开发中，以执行精确的诊断和敏感的遗传分析，这对监测宇航员健康和航天器环境安全至关重要。

一些最近的研究已经确定了在轨遗传诊断方法。特别是，聚合酶链式反应（PCR）、纳米孔测序和基于CRISPR的检测被证明在ISS上成功工作。使用16S测序和拭子到测序仪实验的细菌分析也已完成。然而，一些最近基于纳米孔测序的基因分型研究报告了与金标准短读长测序相比不一致的结果，这突出了在单核苷酸分辨率至关重要时进一步开发技术和验证概念的必要性。

便携式诊断成像工具，如超声波，有助于评估空间暴露组诱导的生理变化并检测潜在的损伤或异常。超声波（U/S）对器官和肌肉的实时非侵入性成像，允许在发生损伤或呼吸问题时进行实时诊断，以及用于背痛的颈部和腰椎脊柱成像。基于U/S的方法已在太空中用于测量颈静脉尺寸以及颈静脉血流淤滞和血栓形成。X射线成像系统是U/S的重要替代方案，并且由于它们现在足够小和准确以产生高质量图像，可以考虑在航天器和空间站中实施。

可穿戴传感器和皮肤电子设备已成为在太空任务中不引人注目地监测宇航员健康和福祉的有前途的工具。它们提供实时数据收集和持续监测，为各种生理参数提供有价值的见解。可穿戴传感器，如智能手表、健身手环和胸带，可以跟踪生命体征、身体活动和睡眠模式。它们允许宇航员和地面控制团队评估整体健康、检测异常并在需要时调整干预措施。此外，皮肤电子设备的进步导致了直接粘附在皮肤上的柔性、生物相容性设备的开发。这些皮肤电子设备可以测量广泛的生理标志物，包括体温、肌肉振动、动脉变形、器官产生的声音、水合水平以及汗液中存在的生物标志物。将可穿戴传感器和皮肤电子设备集成到宇航员健康监测系统中提供了几个好处。首先，它们实现了连续、非侵入性的数据收集，减少了对侵入性医疗程序的需求。其次，它们增强了早期检测健康问题的能力，便于及时干预以减轻潜在风险。最后，这些设备通过提供个性化反馈和优化其活动水平和睡眠模式，有助于提高宇航员的表現和福祉。需要进一步的技术发展使可穿戴传感器和皮肤电子设备能够从身体收集更可靠和准确的信号，以便将它们与病理生理状况相关联。

太空任务中设备和传感器收集的数据提供了健康状况的实时瞬时图像。它提供了关键健康问题的早期提示，可以发送到控制站和临床专家那里进行更准确的分析、诊断和预后。人工智能（AI）通过边缘计算分析从宇航员那里收集的大量健康数据，在太空任务中扮演着关键角色。AI算法可以识别指示潜在健康问题的模式和趋势，向任务控制提供早期预警。重要的是，AI系统可以协助宇航员根据其健康数据做出医疗决策，使他们能够实时独立管理轻微健康问题。

治疗技术（Technologies for therapies）

地球上存在一些疗法，可以作为药物的替代方案或与药物结合使用，以增强其效果。物理疗法包括辅助运动、超声波、磁疗和电疗以及激光疗法，在全球范围内用于治疗许多急性和慢性疾病，减轻疼痛、炎症和水肿。与药物相比，物理疗法的副作用更少，可以作为唯一疗法或与其他药理学和非药理学治疗结合应用。虽然体育锻炼被广泛用于对抗太空飞行 induced 的肌肉萎缩和骨质流失，但其他工具，如激光疗法、磁疗和电疗，由于技术和安全问题尚未考虑在太空中应用。然而，技术先进的紧凑型仪器目前已在市场上可用，并已在公立和私立医疗中心使用。此外，可以通过仔细选择治疗参数来实施个性化协议。在太空中，物理疗法可能有助于减少药物的使用，帮助控制疼痛症状和炎症，加速愈合，并作为肌肉骨骼问题的预防措施。为了在太空中实施物理疗法，需要进一步的研究努力来使仪器适应太空飞行器的环境，并测试它们在太空中的有效性，尽管可以假设与药物相比差异较小，因为物理因素（激光辐射、电磁场）与生物组织的相互作用是直接的，并且不受代谢、积累和排泄过程的影响。

物理方法通常可以与纳米技术相结合，特别是利用“智能”纳米颗粒和/或纳米结构材料。在地球上，纳米技术承诺改进医疗治疗，并且迄今为止已提供了许多用于安全药物递送、分布和清除的原始工具（至少具有一个纳米级物理特征的设备，如纳米颗粒）和协议。它还显示出作用于生物靶标（细胞、细胞器或分子）的能力，最近实现了对纳米技术设备和生物靶标功能前所未有的时空控制。为了引入能够主动将其生物指令性线索携带到靶标的新一代设备（因此不再作为药物的被动载体），纳米技术推动了具有固有诊断和治疗能力的多功能生物医学工具（所谓的“治疗诊断”设备）的非凡发展。在太空中，纳米技术因此可以有效地满足在短期和长期太空飞行中经历的执行任务的宇航员保持和恢复身体结构和功能完整性的迫切需求，在来自地球的支持可能稀少或为零的恶劣环境中完成多项关键职责。

除了医疗设备的传统要求外，必须澄清纳米技术制剂在重力转换（例如，从正常重力到超重力和微重力）条件下以及在微重力中停留的稳定性，以便这些设备在真实的太空飞行场景中应用。纳米颗粒通过保护治疗/诊断剂免受降解、酶处理以及环境因素（如不利的pH和渗透压值）的影响来增强药物稳定性。封装在纳米颗粒内可以保护药物免受过早代谢，延长其半衰期并提高生物利用度。在不久的将来，基于纳米技术的新型设备必须证明对辐射 induced 损伤的抵抗力，这在富含水的环境中也可能加剧。最重要的是，必须证明在长时间（例如与行星际旅行相关的时间）内保留治疗诊断特性和药效的能力。此外，一个关键问题涉及改变的重力和辐射对纳米颗粒分散体稳定性的影响，最重要的是对它们与细胞和组织相互作用的影响。例如，最近的一项研究强调，通过随机定位机器模拟微重力后，肌肉细胞对纳米颗粒的摄取显著减少；这些结果突出了在太空中基于纳米材料的治疗的剂量和给药问题。

在适用于太空飞行的纳米技术药物所需的理想功能中，预防和减轻氧化应激仍然是重点。最近，氧化应激作为影响宇航员的几种病理状况（改变中枢神经系统稳态和肌肉减少症）的原因的关键作用已被证明。越来越多的证据支持纳米技术制剂在减轻太空飞行 induced 氧化应激中的作用。

创伤与医疗紧急情况技术（Technologies for trauma and medical emergencies）

在探索任务中，医疗后送至地球将不可行，通信延迟将使远程医疗支持效率降低。在这种情况下，乘员组将不得不自主管理任何健康问题和紧急情况。

空间机构已经进行了大量研究，以开发在航天器/太空基地上管理创伤和外科紧急情况的技术、程序和设备，考虑了诸如在微重力下适当约束患者、护理人员、仪器和材料、保持无菌和废物处理等问题。几种救生程序的可行性已经得到评估，其中一些，如除颤、插管、外科缝合或静脉输液 administration 是可行的，尽管速度更慢且程序复杂性更高。因此，已经开发了方法来远程指导宇航员。这些培训计划可以为乘员组提供诊断和操作帮助，但仅适用于实时或近实时通信可能的地方。因此，考虑到未来的超越近地轨道的太空探索任务，必须开发新的程序、技术和设备。特别是，需要多功能实验室设备、诊断成像、分析和紧急程序，以满足在航天器上使用的安全、小型化、易用/辅助使用的要求。

另一个关键方面将是乘员组中医疗人员或具有特定医疗培训的人员的存在。这名乘员应具备进行诊断和决定急救干预、对策和适当治疗的能力，同时等待与地球上的外科医生会诊。为此，需要具备急诊医学、内科学和航空航天医学的知识，以及 specific 培训使用太空平台上存在的所有诊断和治疗工具。考虑到在未来的探索任务中，隔离和密闭将强烈影响乘员组成员的心理生理学和表现，识别和缓解其他乘员组成员心理和精神问题的能力也将是必需的。

用于太空生物医学应用的3D生物打印（3D bioprinting for biomedical applications in space）

太空中的3D打印被认为是未来月球和火星任务的使能技术。十多年来，该领域的研究一直专注于基础设施的开发。最近的进展使得3D生物打印（即使用生物相容性墨水进行3D打印，墨水可包含一个或多个细胞群）能够形成3D功能组织构建体。心脏、肌肉、肾脏、皮肤、软骨和其他组织类似物已在地球上成功打印。载人登月和火星任务的一个关键要求是改进在航天器上或未来地外环境中人类住区内进行医疗治疗的设备和程序，因为在发生严重伤害或疾病时，快速医疗后送至地球不是一种选择。在这方面，3D生物打印预计将发挥重要作用，空间机构已开始考虑在太空中应用3D生物打印技术以半自动方式生产组织构建体的可能应用。事实上，创建可以植入以替换受损组织或促进其再生的组织类似物的可能性是一个有吸引力但具有挑战性的前景。在这种情况下，植入移植物的仪器和外科程序的开发、原位3D生物打印技术以及仔细规划的需求也将是基础。然而，在微重力或部分重力下的3D生物打印具有消除或最小化3D生物打印构建体坍塌风险的优势。这对于中空结构（如血管和肾小管）的3D打印尤其相关，由于坍塌风险，它们比紧凑结构更难进行生物打印。尽管临床应用需要克服挑战，但太空3D生物打印领域正在取得稳步进展。例如，美国国家航空航天局（NASA）的3D生物打印机已在ISS上用于生物3D生物打印实验，欧洲空间局（ESA）正在开发一个用于太空中组织构建体长期培养和成熟的地面设施。

除了使用生物打印的组织构建体治疗宇航员的损伤外，3D生物打印可能与生产用于基础研究的3D组织模型相关，例如用于研究微重力和宇宙辐射对细胞和组织的影响，以及用于在太空中进行药物效果的临床前研究。

在将组织和器官的生物打印视为月球和火星任务的安全技术之前，需要进一步的实验证据。这无疑需要首先在地球和太空的动物模型中进行广泛测试。在这个阶段之后，并且一旦该方法在动物模型中被认为是安全的，生物打印的组织/器官的使用可以在地球上的人类中进行测试。

新的实验模型（New experimental models）

在太空中进行的研究 inevitably 需要优化的生物平台来测试研究假设。微流体设备，通常称为芯片实验室（LoC）系统，与传统的实验室设置相比，在微重力下提供了众多优势，例如对样本和试剂量的要求更小。LoC将各种实验室过程和功能集成到单个芯片上，这一概念扩展到生物领域的应用，特别是将生物模型集成到LoC系统中。

体外模型被广泛认为是通向临床测试路径的初步步骤。除了标准的两维培养外，最近的科学文献中出现了许多相对更复杂的解决方案。当前的趋势是至少复制在真实组织中通常发现的部分复杂性。例如，通过基于细胞承诺和分化的先进分子知识的生物相容性和三维支架引导细胞生长，现在可以生长类器官结构，通常称为器官oids。此外，细胞生物学和工程学之间增强的交叉互动通过所谓的器官芯片（OOCs）的出现扩展了实验模型的能力，这些代表了具有显著潜力的尖端细胞培养系统。它们可以基于仿生几何结构、流体学、多种细胞类型的共存、智能材料、电子学和人工半透膜。

OOCs为研究人类器官功能基础的分子和细胞活动提供了理想的微环境。根据设置配置，细胞和大分子可以在原位进行分析，也可以通过传递已知的分子信号并在受控的微环境中监测 induced 效应。这种实验方法还能够复制人类特定的疾病状态，识别新的治疗靶点，并预测人类对药物的药代动力学和药效学反应。

在不久的将来，这些能力可能使OOC系统成为传统动物测试的一个有趣替代方案，特别是在长期太空任务的背景下。通过利用OOCs技术与3D生物打印相结合的力量，我们可以 potentially 彻底改变医疗能力，并支持超越近地轨道的任务的自我维持，这对于这些任务的成功至关重要。

这些创新技术已被广泛用于研究微重力对各种人体组织/器官/结构模型的影响，为试验研究提供了宝贵的见解。一个特别感兴趣的领域是太空中的肌肉萎缩，这引起了 significant 关注。研究人员已经通过电极使用电刺激在OOC中研究如何对抗微重力下的肌肉萎缩，获得了该领域的宝贵知识。此外，组织芯片已成为一个可以研究免疫系统对微重力反应的模型，揭示了其行为以及对宇航员的潜在影响。

与此同时，科学家们将努力导向使用人诱导多能干细胞（hiPSCs）模拟心肌病，并研究它们对微重力条件的反应。这项研究已经产生了关于微重力对心脏健康影响的关键发现。各种实验表明，模拟微重力 induces hiPSC衍生的心肌细胞功能的 significant 改变，包括收缩力降低以及诱导心律失常。这些发现表明，微重力作为一种独特的环境应激源，可以加速心脏病理的发生，为空间医学和地面心血管研究提供了宝贵的见解。

总体而言，利用先进技术（如OOCs和3D生物打印）来探索空间环境对各种人体器官/组织/结构的影响，有潜力 significantly 推进我们对太空旅行对人体影响的理解。这些进步不仅将使太空任务受益，而且对改善地球上的医疗保健也有影响。通过利用从这些研究中获得的见解，我们可以加强医疗干预，并为影响宇航员和地球人的状况开发新的治疗方法。

然而，动物研究仍然是必不可少的，因为当前的体外系统尽管复杂，但不允许复制多器官系统对治疗的反应以及进行行为研究。在这种情况下，使用无脊椎动物可以克服伦理问题，并减少动物维护的成本和物流限制。它们为遗传学、衰老、干细胞性、毒理学、细胞生物学和药物发现研究提供了宝贵且可靠的模型。这些对地面研究有效的考虑，在太空中获得了更大的相关性，因为那里的物流限制特别严格。

结论（Conclusions）

Several biomedical challenges should be urgently addressed to enable long-term space missions.

关于太空相关医疗状况（例如肌肉萎缩、骨质流失、心脏失适应）的症状和体征、确切病因和相应疗法知之甚少。在可能的药物-药物相互作用知识方面也存在空白。

新的体外细胞模型、芯片实验室和器官芯片，特别是如果与计算方法（即人工智能）相结合，可能非常有利于调查由人类在太空环境中长期停留引起的健康问题。非常规的体内模型，例如基于无脊椎动物的模型，可以帮助获得可靠和可重复的结果，同时这种方法没有伦理问题，并且在实验设置方面很简单。

关于太空中药物方面的几个问题仍然悬而未决：太空对作为库存携带的活性药物成分和辅料的稳定性有什么影响？如何优化长期太空任务中药物的储存？是否有更适用于太空的药物类别或方法？我们能在太空中配制药物吗（例如，通过混合单个组分甚至原位合成）？所有这些问题正在导致考虑使用“物理疗法”（例如基于激光、超声波等）来治疗可能影响宇航员的各种病理状况。

最近快速发展的纳米技术可能为人类太空任务提供创新的治疗和诊断工具，用于监测和保存。最后，还应开发新的医疗技术用于远程、非侵入性和可穿戴应用，以保证乘员组在健康维护方面独立于地球。这些进步不仅对确保任务成功至关重要，也可能转化为地球偏远或服务不足地区的医疗解决方案。