新南威尔士州毒性酒精中毒管理回顾性研究：流行病学、治疗策略与并发症分析

　　本综述深入探讨了新南威尔士州毒性酒精中毒（Toxic Alcohol Poisoning）的流行病学特征、临床管理及患者预后。研究强调早期诊断与及时干预（如酒精脱氢酶（ADH）抑制剂和体外治疗（ECTR））对降低并发症（如急性肾损伤（AKI）和死亡）的关键作用，并对比了乙醇（Ethanol）与甲吡唑（Fomepizole）的治疗优劣，为低发病率地区的临床实践提供了重要依据。

　　

Abstract

Context

毒性酒精中毒（Toxic Alcohol Poisoning）若治疗延迟，可导致显著的发病率和死亡率。本研究旨在描述新南威尔士州（New South Wales）临床显著性毒性酒精中毒的流行病学、管理及结局，并评估解毒疗法（甲吡唑（Fomepizole） versus 乙醇（Ethanol））的使用频率与选择，以及中毒和治疗的并发症。

Methods

通过检索新南威尔士州毒物信息中心（New South Wales Poisons Information Centre）和六家三级临床毒理学服务机构的数据库，纳入了转诊至临床毒理学家且符合治疗指征的毒性酒精中毒病例。提取的数据包括人口统计学、暴露情况、管理和结局。

Results

在2015年至2023年间疑似毒性酒精中毒的259例患者中，39例符合纳入标准。摄入物质包括乙二醇（Ethylene Glycol）（n=31）、二甘醇（Diethylene Glycol）（n=5）和甲醇（Methanol）（n=3）。中位就诊时间为4小时（IQR: 2–10小时；n=23）。从医院就诊到启动酒精脱氢酶（Alcohol Dehydrogenase, ADH）抑制的中位时间为4小时（IQR: 2–6小时；n=33）。5例患者接受甲吡唑治疗，28例接受乙醇疗法。在23例接受乙醇治疗≥24小时的患者中，10例（43%）至少出现两次亚治疗乙醇浓度（<1,000 mg/L）。25例患者接受了体外治疗（Extracorporeal Treatments），中位启动时间为7小时（IQR: 4–11小时；n=24）。22例患者（56%）出现并发症：急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）（n=21）、神经毒性（Neurotoxicity）（n=10）和死亡（n=4）。在18例乙醇治疗患者（64%）中，使用甲吡唑可能更具优势，包括避免重症监护室（ICU）入院（n=8）、简化转运期间的监测（n=11）以及延迟和/或避免体外治疗（n=7）。

Discussion

大多数接受治疗的毒性酒精中毒患者通过生化或病史证实了中毒。并发症常见，原因多样，包括可能的诊断和治疗延迟。

Conclusion

毒性酒精中毒患者的管理资源密集，中毒与临床显著发病率和死亡率相关。就诊、诊断和治疗启动的延迟似乎与并发症的发生相关。

Introduction

毒性酒精，包括甲醇、乙二醇和其他二醇醚，广泛存在于多种产品中，从防冻剂或冷却液到清洁产品和自制酒精饮料。当前描述治疗和结局的数据主要基于病例负荷较高的国家，例如美国和英国。毒性可导致显著发病率和死亡率，包括终末器官损伤、严重代谢性酸中毒（Metabolic Acidosis）和潜在死亡。及时诊断至关重要，治疗的主要手段是通过酒精脱氢酶（ADH）抑制毒性酒精代谢和体外治疗（ECTR）。ADH抑制剂包括乙醇（竞争性底物）或甲吡唑（竞争性抑制剂）；为简便起见，统称为ADH抑制剂。

ADH抑制剂阻止毒性代谢物形成，体外治疗允许清除母体酒精和代谢物。若使用乙醇，血乙醇浓度应保持在1,000 mg/L至2,000 mg/L（22 mmol/L至44 mmol/L）之间。与乙醇不同，甲吡唑浓度无需监测，且无精神状态恶化风险，可最小化（或无需）重症监护室（ICU）入院。

甲吡唑于2016年12月在澳大利亚注册。与乙醇疗法相比，甲吡唑的ADH抑制更有效和可靠。此外，系统评价发现，在乙二醇中毒患者中，使用乙醇比甲吡唑 associated with more treatment failures。因此，在某些患者中，若使用甲吡唑，可避免体外治疗。此外，甲吡唑可在任何静脉部位给药，最小化干预和成本。然而，甲吡唑比乙醇更昂贵。

澳大利亚临床显著性毒性酒精中毒的发病率未报道，但由于含毒性酒精产品的可获得性有限，可能远低于世界其他地区。因此，一些诊断工具和治疗可能不易获得、理解或被临床医生考虑。例如，血液甲醇和乙二醇浓度的特定实验室检测仅在少数病理服务机构进行，且传统上使用乙醇而非甲吡唑，因为药物成本更低。我们队列的见解可外推至其他低发病率或低密度人群，描述当代乙醇治疗患者的演变，并探索甲吡唑的益处。

本回顾性研究旨在评估新南威尔士州毒性酒精中毒的流行病学，描述其管理和结局，并探讨在我们背景下甲吡唑相对于乙醇用于ADH抑制的优势。

Methods

Patient selection

通过检索新南威尔士州毒物信息中心、六家三级临床毒理学服务机构（Hunter Area、Royal Prince Alfred Hospital、Western Sydney Local Health District、St Vincent’s Hospital、South Eastern Area和Liverpool Hospital）以及全州检索服务的数据库，筛选了2015年1月1日至2023年12月31日期间转诊至临床毒理学家的毒性酒精中毒患者。纳入所有通过明确摄入史或甲醇或乙二醇阳性特异性检测确诊毒性酒精暴露的患者。排除无临床显著性毒性的患者，因为他们无意中摄入一口或更少毒性酒精，或因在摄入后6小时内或乙醇不可检测后不符合ADH抑制指征。ADH抑制指征定义为渗透间隙（Osmol Gap）≥10 mOsm、存在高阴离子间隙代谢性酸中毒（pH <7.30或碳酸氢盐浓度<20 mmol/L）或乙二醇或甲醇浓度≥200 mg/L（分别>3.2 mmol/L和6.25 mmol/L）。迟发就诊且具有特征性酸碱异常和/或终末器官损伤的确诊摄入患者被视为临床显著性中毒并纳入。排除在新南威尔士州以外治疗的患者。

新南威尔士州单一参考病理服务机构测量乙二醇和甲醇浓度，周转时间为2小时至24小时，取决于患者位置和一天中的时间。该服务机构不常规测量二甘醇。将其阳性结果数量与我们的病例汇编进行比较以评估病例识别的完整性。

Data extraction

数据从新南威尔士州毒物信息中心和临床毒理学数据库以及治疗医院的医院电子医疗记录中手动提取。审查了所有纳入患者的完整医疗记录。第二名审查员双重检查了40%患者的数据提取，任何差异通过讨论解决。提取的数据包括人口统计学（年龄、性别、合并症、基线肾功能）、中毒详情（从摄入到医院到达的时间、确切产品和摄入量、意图、共同摄入物）、入院时和最严重时的病理结果（血气、渗透压、乙醇、乙二醇、甲醇、乳酸和肌酐浓度）、院间转运、气管插管和持续时间、重症监护和住院时间。还提取了患者被视为医学康复的日期。并发症被提取并归因于住院（例如肺炎、深静脉血栓形成、插管所致吞咽困难、机械通气脱机延长）或直接归因于中毒（例如急性肾损伤（AKI）、颅内出血、新视觉障碍、癫痫发作、昏迷、死亡）。在发生急性肾损伤（定义为血清肌酐浓度增加50%）的患者中，收集出院当天以及中毒后三个月和六个月的肌酐浓度。关于解毒剂给药的数据包括启动时间和治疗持续时间。启动时间定义为从到达医院到给药的时间。可检测乙醇浓度的患者其ADH抑制启动时间从乙醇浓度下降至<1,000 mg/L（22 mmol/L）的时间计算，而非从医院到达时间。在接受乙醇治疗的患者中，使用前24小时内的乙醇浓度评估治疗充分性。乙醇浓度<1,000 mg/L（22 mmol/L）被视为亚治疗，超过2,000 mg/L（44 mmol/L）被视为超治疗。

最后，我们确定了个体患者中甲吡唑疗法的潜在优势。这定义为患者仅因乙醇治疗监测（定义为未接受机械通气或体外治疗，或其他记录原因）入住ICU，在接收ADH抑制期间需转运至另一家医院，或早期就诊伴有乙二醇中毒、渗透间隙≥20 mOsm且阴离子间隙<28 mmol/L，意味着体外治疗可能延迟或避免。

Laboratory methods

阴离子间隙（Anion Gap）和渗透间隙（Osmol Gap）计算如下，所有浓度单位为mmol/L：

阴离子间隙 = Na + K – Cl – HCO₃

渗透间隙 = 测量渗透压 – (2Na + 葡萄糖 + 尿素 + 1.25乙醇)

毒性酒精浓度通过气相色谱与火焰离子化检测在新南威尔士州健康病理局全州参考实验室（Royal Prince Alfred Hospital, Sydney）测量。

Statistical analysis

分类数据描述为频率和百分比，连续数据描述为中位数和四分位距（IQR）。使用Microsoft Excel进行计算。

Ethics

通过新南威尔士州毒物信息中心的病例识别和报告经悉尼儿童医院网络人类研究伦理委员会批准，批准号2021/ETH11961。根据新南威尔士州健康指南GL2007_020，此活动为质量改进或质量保证活动，无需其他独立伦理审查。因此，发布这些去识别化数据前无需进一步同意。此外，毒理学服务机构具有站点特定伦理批准。

Results

我们识别了259例疑似毒性酒精中毒病例，228例来自毒物信息中心数据库，31例来自临床毒理学服务。应用纳入和排除标准后，39例病例纳入审查。

确诊毒性酒精中毒患者多为男性（64%），中位年龄44岁。总体而言，13例患者（33%）需要转运至另一家医院，20例（51%）进行了气管插管。最常见的毒性酒精是乙二醇（79%），其次是二甘醇（13%，全部摄入制动液）。人口统计学和暴露详情详见表1。在220例排除病例中，仅2例疑似毒性酒精中毒初始接受ADH抑制治疗的患者后续未通过病史或甲醇或乙二醇特异性检测确诊。

大多数患者摄入后早期就诊（中位延迟4小时），伴有轻度高阴离子间隙代谢性酸中毒（中位pH 7.29，阴离子间隙26 mmol/L）和高渗透间隙（中位28 mOsm）。32例患者进行了毒性酒精（甲醇和乙二醇）检测，19例乙二醇阳性，其中位乙二醇浓度为1,092 mg/L（范围118–9,745 mg/L）[17.6 mmol/L；范围1.9–157.2 mmol/L]，3例甲醇阳性，浓度分别为：141 mg/L（4.4 mmol/L）、6,152 mg/L（192.0 mmol/L）和6,472 mg/L（202.0 mmol/L）。4例有二甘醇中毒史的患者和6例迟发就诊或识别的患者检测阴性。

33例患者（85%）接受了ADH抑制，其中28例接受乙醇疗法。总体而言，23例患者接受乙醇治疗至少24小时，其中10例至少出现两次乙醇浓度<1,000 mg/L。6例至少出现两次乙醇浓度>2,000 mg/L，其中3例出现归因于乙醇治疗的镇静作用，2例在启动乙醇治疗后不久需要气管插管。大多数患者（28例中的17例）通过鼻胃管接受乙醇。

在未接受ADH抑制的6例患者中，4例因迟发就诊伴有危及生命的高阴离子间隙代谢性酸中毒（中位pH 6.99，中位阴离子间隙38 mmol/L）接受了体外治疗。剩余2例为极迟发就诊者，因否则无法解释的急性肾损伤（无高阴离子间隙代谢性酸中毒）而回顾性诊断为毒性酒精中毒，因此无需中毒治疗。

总体而言，25例患者（64%）接受了体外治疗，24例患者中位启动时间为7小时（IQR: 4–11小时）；1例患者启动时间未记录。4例患者使用间歇性血液透析（Intermittent Haemodialysis），15例使用连续性肾脏替代治疗（Continuous Kidney Replacement Therapy），6例使用两种模式。保留体外治疗的原因为无治疗指征的轻度中毒（n=7）、早期就诊伴有 elevated osmol gap 无高阴离子间隙代谢性酸中毒并接受ADH抑制单药治疗（n=5，包括2例渗透间隙超过75 mOsm的患者）以及先前描述的极迟发就诊伴有回顾性诊断。

结局详见表2。中位医疗出院时间为5天，其中4天在ICU度过。中毒 induced complications occurred in 22 patients (56%): 21 had acute kidney injury (including two patients presenting with acute kidney injury days after the poisoning), 10 suffered a neurological injury (including seizures, intracranial bleeding and cerebral oedema), and four died. Of the 21 patients with acute kidney injury, six needed temporary ongoing kidney replacement therapy after resolution of acidaemia. All had recovered kidney function at discharge, except for one, who recovered in less than one month. Two patients treated with ethanol developed acute kidney injury despite early treatment (2.5 hours and 1.5 hours) and therapeutic ethanol concentrations (>1,000 mg/L) throughout the course of therapy. Both patients had initial anion gaps <28 mmoL/L. One had an osmol gap of 116 mOsm and received continuous kidney replacement therapy. These two patients were among 12 ethylene glycol poisonings presenting early (with anion gap <28 mmoL/L), treated with ethanol; the remaining 10 cases did not develop complications. Complications attributed to prolonged hospitalization were noted in 14 patients overall (36%).

18例（64%）乙醇治疗患者符合至少一项甲吡唑潜在获益标准，即避免因缺乏代谢失衡（如急性肾损伤和酸血症）而入住ICU（n=8）、通过最小化转运期间监测 facilitate interhospital transport（n=11）以及将体外治疗延迟至常规工作时间或甚至完全避免（n=7）。

发生中毒并发症患者与未发生者的比较见表3。发生并发症的患者往往就诊较晚，入院时具有更严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒。发生并发症的患者在数值上更可能具有未知摄入时间、从就诊到接收ADH抑制的时间更长（5小时 [IQR: 2–9小时] versus 3小时 [IQR: 1–4小时]），且总体接受ADH抑制的可能性更低（73% versus 100%）。值得注意的是，在接受乙醇治疗的患者中，两组监测频率和血清乙醇浓度相似。总体而言，发生并发症组更多患者接受体外治疗和气管插管，数值上更多遭受住院并发症且住院时间延长。有趣的是，毒性酒精检测在发生并发症组数值上更少进行，且测量时这些浓度低于未发生并发症组，反映了就诊延迟。

Discussion

在本毒性酒精中毒患者的回顾性图表审查中，乙二醇是最常见的毒性酒精。甲醇毒性罕见。鼻胃管乙醇ADH抑制是最常用的治疗方式，但 frequently observed subtherapeutic concentrations。毒性酒精中毒患者遭受中毒和 prolonged hospital admission 的多种并发症。并发症似乎与迟发就诊和治疗延迟相关。最后，尽管在本病例系列中不常用，但在相当大比例接受乙醇治疗的患者中 anticipated potential benefits of fomepizole on patient and resource management。特别是，甲吡唑可能避免ICU入院和体外治疗的需求。

由于毒性酒精中毒相对不频繁，解毒剂和检测的可及性可能有限。此外，新南威尔士州地域广阔，医院临床能力各异，一些位于偏远地区。因此，其他已发表队列的结果难以外推至此背景。我们从多个来源识别患者，很可能捕获了研究期间每例临床显著性毒性酒精中毒。因此，我们相信关于患病率、并发症发生率和甲吡唑治疗优势的观察可能推广至澳大利亚全境，甚至其他地方。

本研究确认了我们的临床印象：严重毒性酒精中毒在新南威尔士州不常见。不出所料，大多数暴露为故意乙二醇中毒。我们识别了5例二甘醇中毒，使其比甲醇更常见。这对临床医生是一个潜在的诊断挑战，特别是在低患病率背景下，因为二甘醇中毒不诱导假性 elevated lactate concentrations 且导致比其他毒性酒精更低的渗透间隙。二甘醇在澳大利亚毒理学实验室不常规测量。这些发现提示需要持续培训临床医生和实验室 staff on diagnosing toxic alcohol poisoning。需要监测毒性酒精中毒趋势，包括二甘醇。

我们注意到并发症发生率高于预期，56%患者有中毒并发症，36%患者发生住院并发症。这高于既往出版物，但可能受我们队列更高中毒严重程度影响。建议在摄入后6–12小时内启动治疗以避免发生并发症。我们的发现显示，有并发症的患者治疗延迟数值上长于无并发症者，原因多样。我们队列中有并发症的患者往往就诊较晚，伴有更多代谢紊乱且更多患者具有未知摄入时间。ADH抑制在迟发就诊患者中启动较晚，且这些患者中定量毒性酒精浓度 ordered 更少（68%） compared to those presenting earlier (100%)，引发关于可能诊断延迟的疑问。我们只能假设诊断延迟的原因，包括当摄入未披露时考虑其鉴别诊断的可能性较低或获取实验室结果延迟，尤其是在偏远地点。仅2例患者接受ADH抑制治疗而最终未确诊中毒，导致我们假设临床医生在启动治疗前等待更高诊断确定性。这不同于美国，那里毒性酒精中毒患病率更高（因此 pretest probability），导致40%无毒性酒精中毒患者在接受经验性治疗的同时进行进一步检测。

一旦启动，乙醇治疗根据指南管理。然而，我们识别了2例尽管充分乙醇治疗仍发生急性肾损伤的病例，支持系统评价中报道的乙醇更高治疗失败风险。此外，在28例乙醇治疗患者中的18例使用甲吡唑可能对资源管理有益。使用甲吡唑而非乙醇的主要感知缺点是成本，必须与使用甲吡唑的可能节省相平衡。这些包括，例如，避免ICU入院、中心静脉 access、乙醇浓度监测或将体外治疗推迟至常规工作时间。在特定病例中可完全避免体外治疗，例如早期就诊的乙二醇中毒患者，阴离子间隙<27 mmol/L且乙二醇浓度<310 mg/L（5 mmol/L）。成本效益分析超出本出版物范围，但我们相信在新南威尔士州应考虑储备和推荐甲吡唑作为ADH抑制的一线 agent。毒性酒精中毒在新南威尔士州是不常见表现，但足够常见且伴有严重并发症（包括死亡），以支持投资改进其管理。此外，毒性酒精中毒的诊断和管理资源密集， especially when patients develop complications.

一些局限性是我们回顾性研究固有的。首先，我们无法在所有患者中通过特异性检测确认摄入。我们依赖医院记录中 charted 信息的准确性和频率，即使我们有由第二名审查员验证的 thorough data extraction。其次，我们无法确定治疗或毒性酒精中毒调查延迟的原因，例如，接收实验室结果或准备药物的延迟。标准护理可能在本队列涵盖的八年内发生变化，2022年更新了乙二醇中毒管理指南且甲吡唑仅在2016年在澳大利亚注册。第三，我们可能遗漏了一些患者，且有一些缺失数据限制分析，包括在摄入后广泛时间点测量的乙二醇浓度。最后，我们的研究设计无法评估甲吡唑是否实际上在那18例我们提出此类益处的患者中有益。此外，本研究中任何治疗与结局的关联不指示因果关系或该治疗的疗效， given the retrospective design, the small cohort, multifactorial influences on treatment decisions and the heterogeneity of presentations.

Conclusion

毒性酒精中毒患者的管理资源密集，中毒与临床显著发病率和死亡率相关。就诊、诊断和治疗启动的延迟似乎与并发症的发生相关。虽然乙醇常代替甲吡唑用于ADH抑制，但甲吡唑在新南威尔士州似乎提供 substantial advantages。

Data availability statement

本报告参与者未提供书面同意公开其数据，因此由于研究的敏感性和可能可识别的小数量病例， disaggregated data are not available.