综述：超越皮肤：探索特应性皮炎发病机制中的肠-皮轴与代谢通路

　　本综述系统探讨了特应性皮炎（AD）的发病机制，聚焦肠道菌群（Gut Microbiota）与代谢组学（Metabolomics）的交叉研究，揭示了肠-皮轴（Gut-Skin Axis）在免疫调节和屏障功能中的核心作用，并深入分析了短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢产物及其相关通路（如AhR、mTOR）在AD及共病（如FA、AR、AA）中的调控机制，为靶向治疗提供了新视角。

　　

引言

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，以湿疹样病变、剧烈瘙痒和皮肤干燥为特征。全球发病率持续上升，儿童患病率达15%–30%，其中部分患者症状持续至成年期。AD常与食物过敏（FA）、过敏性鼻炎（AR）和过敏性哮喘（AA）等共病并存，形成“特应性进程”（Atopic March）。近年来，研究逐渐从局部皮肤机制转向系统性疾病视角，强调肠道菌群及其代谢产物通过肠-皮轴调控皮肤免疫和屏障功能的核心作用。

特应性皮炎的发病机制

AD的发病涉及五大关键因素：免疫失调、遗传易感性、表皮屏障功能障碍、皮肤与肠道菌群紊乱以及环境刺激。免疫学上，2型炎症主导AD进程，主要由Th2细胞、ILC2及其细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）介导，促进IgE产生和肥大细胞活化。遗传方面，丝聚蛋白（FLG）基因功能缺失突变（LOF）是AD的重要风险因素，导致皮肤屏障受损和过敏原渗透增加。环境因素（如低湿度、紫外线）可下调FLG表达，加剧屏障破坏。此外，瘙痒和菌群失调（如金黄色葡萄球菌过度增殖）进一步恶化炎症反应。

特应性皮炎与肠道菌群

肠道是人体最大的消化和免疫器官，肠道菌群包括细菌、古菌、真菌等微生物及其代谢产物。健康成人的肠道菌群以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主，占比超90%。AD患者普遍存在肠道菌群失调，表现为益生菌（如双歧杆菌、阿克曼菌）减少和致病菌（如大肠杆菌、肠球菌）增加。菌群紊乱通过代谢产物（如SCFAs、色氨酸衍生物）影响全身免疫，破坏肠道屏障完整性，增加毒素和未消化食物颗粒入血，触发系统性炎症并加剧皮肤病变。

肠-皮轴

肠-皮轴是肠道与皮肤之间的功能联系通路，菌群代谢物可通过循环系统影响皮肤免疫。肠道菌群产生的短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）和色氨酸代谢物（如吲哚衍生物）是核心调控因子。丁酸可通过增强线粒体氧化磷酸化、减少肠道氧泄漏维持厌氧环境，并促进角质细胞分化和屏障蛋白（如角蛋白、FLG）表达。色氨酸代谢产物通过芳香烃受体（AhR）激活，增强紧密连接蛋白表达，抑制IL-4/IL-13介导的STAT6信号通路，从而改善皮肤屏障功能。

益生菌疗法的应用

益生菌补充（如乳杆菌、双歧杆菌）可通过竞争性抑制病原菌、调节菌群组成和代谢、恢复免疫平衡缓解AD症状。研究表明，益生菌混合物可降低嗜酸性粒细胞和IL-4水平，增强肠道上皮紧密连接功能，改善SCORAD评分。动物实验中，益生菌干预能重塑肠道菌群结构，增加丁酸和丙酸产量，并通过视黄醇代谢通路和GPR43/NF-κB通路抑制炎症反应。

特应性皮炎与代谢组学

代谢组学通过质谱（MS）和核磁共振（NMRS）技术系统分析AD患者的血液、尿液和组织样本，揭示代谢网络调控机制。AD患者血清中促炎代谢物（如苯乙烯）上调，保护性代谢物（如甜菜碱、牛磺酸）下调。关键代谢通路包括：

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  SCFAs代谢：丁酸水平降低与血清IgE升高负相关，丙酸通过GPR43/NF-κB通路抑制炎症。
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  色氨酸代谢：吲哚乳酸（ILA）、吲哚-3-丙酸（IPA）等AhR配体减少，导致屏障功能受损和Th2炎症增强。
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  脂质代谢：溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）异构体减少，磷脂酰胆碱（PC）水平变化影响花生四烯酸（AA）释放和炎症介质产生。

皮肤菌群的代谢产物

AD患者皮肤代谢组分析显示氨基酸、生物胺、酰基肉碱等77种代谢物异常。脂质组中，长链神经酰胺减少、短链神经酰胺增加，且与金黄色葡萄球菌定植正相关。嘌呤代谢（如黄嘌呤上调）、嘧啶代谢（如尿嘧啶上调）和组氨酸代谢紊乱加剧炎症和屏障损伤。尿酸（UA）作为紫外线保护剂减少，进一步削弱皮肤防御能力。

特应性皮炎与共病

AD常与AR、FA、AA等过敏共病并存，儿童共病率高达30–40%。共病机制共享2型炎症通路，IL-4、IL-13破坏屏障功能，促进过敏原渗透。上皮细胞衍生的细胞因子（IL-25、IL-33、TSLP）驱动多器官炎症反应。肠道菌群失调（如瘤胃球菌科增加、双歧杆菌减少）和代谢异常（SCFAs水平降低）是共病的重要风险因素。早期菌群干预可能降低远期过敏疾病风险。

结论

AD是一种涉及免疫、代谢和菌群紊乱的系统性疾病。未来治疗需从症状管理转向疾病修饰，通过靶向肠-皮轴、调控菌群代谢通路（如SCFAs、色氨酸-AhR轴）和免疫调节（如JAK抑制剂）实现长期缓解。整合传统医学整体观与现代免疫炎症疾病（IMID）机制，将为AD及共病提供创新治疗策略。