Elranatamab治疗三重难治性多发性骨髓瘤患者报告的外周神经病变：与真实世界临床实践的非随机对照研究

　　本研究通过MagnetisMM-3临床试验与MagnetisMM-14真实世界研究对比，分析BCMA-CD3双特异性抗体（bsAb）Elranatamab在三重难治性多发性骨髓瘤（TCR MM）患者中引发的外周神经病变（PN）。结果显示Elranatamab治疗组与真实世界治疗组在感觉、运动和自主神经域的患者报告结局（CIPN20）均无临床显著差异，表明该药不加剧PN症状，为TCR MM患者提供了更安全的治疗选择。

　　

引言

外周神经病变（Peripheral Neuropathy, PN）是多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）及其治疗过程中常见且严重的并发症。它可影响感觉、运动和自主神经，导致患者出现麻木、刺痛、疼痛、无力以及平衡障碍等症状，严重影响生活质量并限制治疗选择。

Elranatamab是一种靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）与CD3的双特异性抗体（bispecific antibody, bsAb），已获批用于治疗至少接受过一种蛋白酶体抑制剂（Proteasome Inhibitor, PI）、一种免疫调节药物（Immunomodulatory drug, IMiD）及一种抗CD38单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）的复发/难治性MM成人患者。

在非随机、II期注册研究MagnetisMM-3中，Elranatamab在三重难治性（triple-class refractory, TCR）MM患者中显示出良好的疗效和安全性。该人群已用尽多种可用治疗方案，预后较差。研究采用欧洲癌症治疗与研究组织生活质量问卷中的化疗所致外周神经病变20项（CIPN20）量表，评估患者报告的PN症状及其功能影响。另一项真实世界前瞻性观察研究MagnetisMM-14则收录了接受新治疗线（line of therapy, LOT）的TCR MM患者，并同样按月收集CIPN20数据。

为评估未接受过BCMA靶向治疗的患者在使用Elranatamab后的PN变化，本研究将MagnetisMM-3试验中患者报告的CIPN20评分与MagnetisMM-14真实世界患者数据进行了纵向比较。

方法

MagnetisMM-3研究入组了符合TCR MM标准的患者，接受皮下注射Elranatamab，采用阶梯递增给药方案。CIPN20问卷以电子方式在特定周期时间点填写。MagnetisMM-14研究模拟了MagnetisMM-3的入排标准，纳入正在开始新LOT的TCR MM患者，并按月收集CIPN20数据，持续6个月。

两项研究均排除了当前存在≥2级外周感觉或运动神经病变，或有≥3级外周运动多神经病变病史的患者。研究遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）的《良好临床实践》准则和《赫尔辛基宣言》原则，并获得相关伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

CIPN20量表涵盖感觉、运动和自主神经三个维度，共20个条目，按4级Likert评分，总分转换为0–100分，分数越高代表PN症状和功能影响越严重。主要比较两项研究中患者基线及6个月时各维度得分以及从基线到6个月的变化。使用Student t检验计算95%置信区间（CI），临床意义定义为任一维度评分变化超过5分。

本次分析纳入MagnetisMM-3中123例BCMA初治患者，以及MagnetisMM-14中35例接受非CAR-T细胞治疗的患者。未进行事前效能分析，但采用多变量混合模型进行敏感性分析以校正基线差异。

结果

患者特征

两组患者在年龄、性别分布上较为接近，中位年龄分别为68岁和69岁，男性占比均超过50%。人种方面，MagnetisMM-3中白人占58.5%，而MagnetisMM-14中这一比例为97.1%。中位既往治疗线数分别为5线和4线。在MagnetisMM-14中，常见治疗方案包括elotuzumab联合pomalidomide（26%）、carfilzomib联合环磷酰胺（20%）、或carfilzomib联合pomalidomide（17%），且均联用皮质激素。

患者报告结局

6个月内，患者报告结局问卷完成率较高，MagnetisMM-3为83%，MagnetisMM-14为72%。基线时，感觉和运动维度平均得分在两组间相近，但MagnetisMM-14组的自主神经维度得分（21.3）显著高于MagnetisMM-3组（14.0），差异超过5分，具临床意义。

至第6个月时，两组在各维度的平均得分差异均未达到临床意义阈值。从基线到6个月的变化方面，MagnetisMM-3组感觉、运动、自主神经维度得分变化分别为-3.2、-1.4和+3.2，而MagnetisMM-14组分别为+2.0、+4.7和-3.5，均未呈现临床意义的恶化或改善。

敏感性分析在调整基线特征后，结果与未调整时一致。

讨论

PN是MM常见且易致残的并发症，最高可影响75%的患者。某些有效药物（如PI和IMiD）的神经毒性可能导致停药或减量，严重影响持续治疗。对于经过多线治疗的TCR患者，评估新药对PN的叠加效应尤为关键。

本研究通过患者报告的CIPN20数据，发现Elranatamab治疗组与真实世界非CAR-T治疗组在6个月内PN症状均未出现临床意义的恶化。尽管基线时MagnetisMM-14组自主神经症状更重，但随时间并未显著进展，Elranatamab未显示加剧PN症状的风险。

研究局限性包括其非随机设计及两组在基线特征上的差异，例如MagnetisMM-3中髓外疾病比例较高、人种分布更多样，以及样本量较小可能带来的选择偏倚。然而，敏感性分析支持了结果的稳健性。

结论认为，Elranatamab在TCR MM患者中未显著加重PN症状，与真实世界常用治疗方案效果相当。这一特性使其特别适用于已有PN或对某些神经毒性药物不耐受的患者，为个体化治疗提供新选择。未来需开展更多研究以评估其长期影响及患者报告结局的其他方面。