综述：基于碳点的纳米杂化材料在肿瘤微环境激活的癌症诊疗中的应用

《Coordination Chemistry Reviews》：Carbon dot-based nanohybrids for tumor microenvironment-activated cancer theranostics

　　碳点（CDs）因其可调荧光和多功能表面化学特性，在肿瘤诊疗中展现出重要应用。本文系统综述了CDs的合成策略（如溶剂热法、微波辅助法）、荧光调控机制（掺杂、表面修饰、溶剂效应），以及CDs基纳米杂质的构建方法（共价交联、配位自组装、π-π堆积），并重点讨论其在TME响应式诊疗（如光热/光动力/化学动力疗法协同治疗、免疫调节）中的应用进展。当前挑战包括规模化生产的批次稳定性、长期生物安全性评估及临床转化瓶颈。

　　碳点（Carbon Dots, CDs）作为一类新型的荧光纳米材料，因其独特的物理化学性质和良好的生物相容性，在生物医学领域展现出广阔的应用前景。CDs通常具有小于10纳米的尺寸，这使其在生物体内具有良好的水溶性和较低的毒性，同时其可调的荧光特性使其成为肿瘤诊断与治疗的理想载体。然而，由于其微小的尺寸，CDs在肿瘤治疗中面临一定的挑战，例如难以实现有效的被动靶向（Enhanced Permeability and Retention, EPR）和快速代谢清除。为了解决这些问题，研究人员通过构建CDs基纳米杂化物，使其在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中实现响应性释放，从而提升治疗效果。

CDs的荧光特性是其在生物医学应用中的关键因素之一。CDs的荧光发射机制受多种因素的影响，包括前驱体的选择、合成方法、反应温度、溶剂类型以及表面修饰等。例如，通过调整前驱体的比例，可以调控CDs的结构和表面化学性质，从而改变其荧光发射波长和量子产率（Quantum Yield, QY）。此外，反应温度对CDs的碳化程度和表面状态有重要影响，高温可能促进碳核的形成，但过高的温度也可能导致表面官能团的降解，进而影响其光学性能。溶剂的极性同样对CDs的荧光特性产生显著影响，极性溶剂通常可以红移荧光发射波长，而非极性溶剂则可能降低荧光强度。通过表面官能团的调控，如引入羟基（–OH）、羧基（–COOH）或氨基（–NH?），可以进一步优化CDs的荧光行为，使其在特定的TME条件下表现出更强的发光能力和更稳定的性能。

为了增强CDs的荧光性能和生物应用潜力，研究人员还探索了异原子掺杂策略。氮、硫、磷和硼等非金属元素的掺杂可以引入中间能级，改变CDs的能带结构，从而调控其荧光颜色和亮度。例如，氮掺杂可以增加电子密度，调整能级，促进辐射跃迁，从而提高量子产率。硫掺杂则有助于形成发光陷阱态，防止自猝灭现象，提高光子效率。磷掺杂由于其较大的原子半径，可以作为n型供体，引入取代缺陷，从而改善光致发光效率和调控发射波长。通过这些策略，CDs的荧光性能得到了显著提升，使其在生物成像、药物递送、生物传感、光热治疗（Photothermal Therapy, PTT）、光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）和化动力治疗（Chemodynamic Therapy, CDT）等方面展现出巨大的应用潜力。

CDs基纳米杂化物的构建是提升其在肿瘤治疗中应用效率的重要手段。这些杂化物通常由CDs与多种材料（如树枝状聚合物、聚合物、金属有机框架材料（Metal-Organic Frameworks, MOFs）或金属离子）结合而成。通过共价交联、配位自组装、静电相互作用、氢键作用或π–π堆积等方法，CDs可以与这些材料形成稳定的纳米结构，从而提高其在肿瘤微环境中的响应性和靶向性。例如，Guo等通过共价交联的方法，将CDs与生成5（G5）的PAMAM树状聚合物结合，并引入一种药物外排抑制剂D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS），形成具有红光发射的CDs纳米簇（Y-CDCs）。这些纳米簇被负载了多柔比星（DOX）并包裹在癌细胞膜（CCMs）中，从而实现肿瘤靶向、荧光成像、深层渗透和化疗的协同治疗效果。此外，CDs还可以与铜离子形成纳米片结构，通过金属–配体自组装实现多模式成像和光热治疗的协同作用。

在肿瘤治疗方面，CDs基纳米杂化物因其多模态的成像和治疗功能而备受关注。例如，Li等通过将CDs与PAMAM树状聚合物结合，形成了一种具有红光发射的CDs基纳米杂化物，用于克服肿瘤的多药耐药性（Multidrug Resistance, MDR）并实现图像引导的化疗。CDs的荧光特性使其能够被用于肿瘤的实时监测，而其与树状聚合物的结合则提高了药物的负载能力和肿瘤的靶向性。此外，CDs还可以与多种治疗剂（如光敏剂、金属离子或化疗药物）结合，形成具有多靶点作用的治疗系统。例如，Zhang等通过静电相互作用将CDs与铜离子结合，形成了一种具有多刺激响应性的纳米杂化物，用于实现肿瘤的光动力治疗和化动力治疗的协同作用。这些纳米杂化物在肿瘤微环境中能够响应酸性pH值和高浓度谷胱甘肽（GSH），从而实现治疗剂的可控释放和增强的治疗效果。

除了直接的治疗作用，CDs基纳米杂化物还被用于调节肿瘤微环境，从而增强免疫治疗的效果。例如，Du等通过构建一种含有CDs的免疫诱导型水凝胶（iCD@Gel），能够促进树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的成熟和抗原呈递，从而激活抗肿瘤免疫反应。这种纳米杂化物通过调控免疫微环境，提高了免疫治疗的疗效。此外，Jin等开发了一种基于铜的CDs纳米杂化物，能够诱导铁死亡（Ferroptosis）并增强免疫治疗效果。这种纳米杂化物在肿瘤微环境中能够响应酸性pH值和高浓度GSH，从而引发铁死亡和免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），进而激活抗肿瘤免疫反应，促进T细胞的增殖。这些研究结果表明，CDs基纳米杂化物不仅可以作为治疗剂，还能够作为免疫调节剂，用于增强免疫治疗的效果。

然而，尽管CDs基纳米杂化物在肿瘤治疗中展现出巨大的潜力，但在其规模化生产和临床转化过程中仍面临诸多挑战。首先，CDs的合成过程受到前驱体化学、溶剂、反应温度和环境等多方面因素的影响，这可能导致不同批次之间CDs的尺寸、表面官能团和荧光性能存在较大的差异，从而影响其在临床中的应用可靠性。其次，CDs基纳米杂化物在体内可能经历聚集、表面氧化、光漂白和与纳米杂化物的解离等过程，这些都会影响其在诊断和治疗中的性能。此外，尽管CDs通常具有良好的生物相容性，但其长期毒性和在体内的分布仍需进一步研究。例如，一些研究表明，CDs在体内的长期使用可能导致氧化应激、在非靶向器官中蓄积以及未知的清除途径，这些都可能对治疗安全性和有效性产生不利影响。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索多种策略来提高CDs基纳米杂化物的稳定性和生物相容性。例如，通过引入金属离子（如铁、铜等）可以增强CDs的光热效应和化动力效应，从而提高其治疗效果。此外，通过表面修饰和功能化，可以提高CDs在体内的稳定性和靶向性，减少其与蛋白质的相互作用，从而延长其在体内的循环时间。同时，构建具有多模态成像能力的CDs基纳米杂化物（如结合磁性或顺磁性成分）可以实现更精确的肿瘤成像和治疗。例如，Liu等开发了一种结合钆（Gd）的CDs基纳米杂化物，使其能够作为T1加权磁共振成像（MRI）对比剂，从而实现肿瘤的多模态成像和治疗。

综上所述，CDs基纳米杂化物在肿瘤治疗中的应用前景广阔，其多模态成像、响应性药物释放、深层肿瘤渗透和协同治疗等特性使其成为精准肿瘤治疗的重要工具。然而，要实现其在临床中的广泛应用，仍需解决规模化生产、长期安全性和临床转化等关键问题。未来的研究应着重于优化CDs的合成方法，提高其在不同条件下的稳定性和生物相容性，并探索其在多种治疗模式中的协同作用。此外，还需要对CDs基纳米杂化物的长期毒性和体内代谢路径进行深入研究，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。通过这些努力，CDs基纳米杂化物有望成为肿瘤治疗领域的一项重要技术，为精准医疗提供新的解决方案。