综述：利用工程化的金属-酚类网络作为用于癌症治疗的诊疗纳米药物

《Coordination Chemistry Reviews》：Harnessing engineered metal-phenolic networks as theranostic nanomedicines for cancer treatments

　　本文系统综述金属-酚酸网络（MPNs）的制备方法、功能特性及其在癌症治疗中调控多种程序性细胞死亡（PCD）途径及生物成像的应用，提出优化MPNs设计可提升诊疗效率与安全性，为纳米医学发展提供新方向。

　　纳米药物利用多功能成分设计精确的纳米载体，旨在提升癌症治疗效果的同时减少非靶向效应。然而，将诊断与治疗功能集成于药物载体中的开发仍面临诸多挑战，包括复杂的合成路径、较差的稳定性、有限的生物降解性以及代谢能力不足等问题。金属-酚类网络（MPNs）作为一种由酚类配体与金属离子通过配位自组装形成的超分子无定形网络，因其简便的制备方式、良好的生物相容性、多样的负载能力、内在的生物降解性和pH响应性，逐渐成为生物医学领域中多功能诊疗纳米制剂的热门候选材料。此外，通过表面工程策略，MPNs可以被定制以满足多样化的应用需求。本文首先总结了构建不同类型MPNs的策略，随后介绍了MPNs的独特性质，重点强调了其在多种程序性细胞死亡（PCD）通路中的应用进展，包括凋亡、铁死亡、铜死亡、焦亡以及二硫键介导的细胞死亡，同时探讨了其在生物成像和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）方面的潜力。最后，我们分析了MPNs在癌症治疗中的主要限制、当前面临的障碍以及未来的发展方向，以期推动其在癌症治疗领域的应用。

癌症已经成为全球致死率最高的疾病之一。目前，多种癌症治疗方式已被广泛应用，包括手术切除、化疗、放疗和免疫治疗，这些方法在一定程度上成功抑制了肿瘤的生长。然而，现有的癌症治疗策略仍面临诸多挑战，如疗效有限、肿瘤复发风险高以及严重的副作用，这主要是由于缺乏肿瘤特异性、可能诱导治疗耐药性以及肿瘤微环境（TME）的不利影响所致。因此，开发创新方法以实现更加高效和安全的癌症治疗成为迫切需求。

随着纳米材料技术的快速发展，其丰富的物理化学性质使得多种纳米材料被精心构建并应用于高效的肿瘤诊疗。这些表面修饰的纳米材料能够通过肿瘤微环境中的异常血管和淋巴系统缺陷，利用被动增强渗透和滞留（EPR）效应高效且特异性地聚集在肿瘤部位。除了物理特性外，构成纳米颗粒的材料本身也可以赋予其新的功能，包括创新的治疗机制、TME响应的药物释放、伪装与靶向能力，以及基于配体的免疫激活，从而展现出巨大的医学应用潜力。然而，许多类型的纳米药物，特别是基于不可降解无机材料的药物，会在体内长期滞留，从而带来慢性副作用的风险。此外，许多有机纳米药物也存在诸如载药能力低、稳定性差和过早降解等问题。因此，开发具有高载药能力、优异稳定性和刺激响应性的纳米药物，有望解决传统纳米药物的局限性，实现高效的癌症治疗同时减少额外的毒性副作用，这已成为纳米材料工程研究的重要方向。

值得注意的是，作为一种新型的超分子功能纳米材料，金属-酚类网络（MPNs）是由多价金属离子与酚类配体或其衍生物通过配位驱动的自组装形成的。大多数多酚化合物，如儿茶素、原花青素、没食子酸（TA）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、鞣花酸（EA）和没食子酸（GA），其分子结构中均包含相同的邻位酚羟基，这些结构单元可以作为金属离子的主要配位位点。通过引入多种多酚衍生物、具有治疗和成像功能的金属离子以及生物活性剂，MPNs展现出广泛的功能性。因此，MPNs因其简便的功能化、TME响应的药物释放能力以及良好的生物相容性，受到了生物成像和生物医学领域的广泛关注。

MPNs基的纳米制剂通常具备以下显著优势：（1）通过调节金属离子与酚类构建单元的投料比例并优化制备条件，可以得到具有不同尺寸、形态和物理化学性质的MPNs；（2）MPNs不仅能够高效吸附治疗药物，还表现出pH响应性，能够在肿瘤微环境中略带酸性的条件下快速释放药物，从而减少对正常组织的不良影响；（3）许多MPNs中的多酚本身具有治疗效果，例如作为化疗药物、光敏剂、光热剂和荧光染料等；（4）受益于其固有的粘附性，MPNs能够有效地粘附和封装具有不同拓扑结构的物质，从而实现多种新功能的整合；（5）利用MPNs固有的超分子可编程性，可以实现功能架构的模块化定制。例如，通过调控金属离子与酚类配体之间的配位模式，可以优化其催化活性、负载效率以及肿瘤特异性响应阈值（包括内在和外在因素）；（6）MPNs可以设计为包含具有造影增强能力的金属离子，从而适用于磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET）等医学影像技术；（7）许多通过金属离子与多酚配位自组装制备的MPNs表现出良好的生物降解性，能够在体内逐渐分解为可排泄的金属离子和酚类片段，从而降低系统性滞留的风险。基于上述优势，MPNs在生物医学领域，尤其是肿瘤诊疗中，展现出巨大的应用潜力。

尽管MPNs取得了显著进展，但目前针对MPNs及其在癌症诊疗中的新兴领域的综述文章仍较为罕见。此外，虽然MPNs可以在温和条件下通过自组装形成，但仍需进一步了解某些特殊制备方法，以满足纳米材料在治疗和诊断领域的更广泛应用需求。虽然已有文章综述了金属离子和多酚对金属-酚类纳米平台工程的影响，强调了金属离子和多酚构建单元在MPNs中的多样性和能力，但对纳米平台的关注可能掩盖了MPNs独特的能力和特性，从而限制了其进一步发展。此外，关于MPNs在调控多种程序性细胞死亡（PCD）通路方面的潜力仍缺乏系统性的研究。由于缺乏对MPNs在精确诊断和治疗恶性肿瘤方面的系统探索，可能阻碍对其应用潜力的深入理解。因此，系统地回顾MPNs的制备方法、功能特性以及其在调控不同PCD通路中的作用机制，对于推动基于纳米药物的诊断和治疗技术的发展具有重要意义。本文综述了MPNs的制备策略和特殊功能，并介绍了其在多种PCD通路中的应用，最后期望为推进MPNs在癌症治疗和临床应用中的发展提供新的见解。

在MPNs的制备方面，金属-酚类配位自组装技术提供了广泛的制备可能性。这些自组装纳米材料在制药和诊疗领域展现出独特的应用优势。近年来，新兴的合成方法赋予MPNs更高的加工灵活性和可调性，拓展了对MPNs结构和功能的理解。此外，组装方法对药物负载能力和催化效率也有显著影响。本节将重点介绍MPNs的代表性制备方法，包括基于不同金属离子和多酚配体的自组装过程，以及其在不同条件下形成的纳米结构。通过调控反应条件和反应物比例，可以实现MPNs的多样化构建，从而满足不同应用需求。

MPNs的独特性质使其在生物医学领域具有广泛的应用前景。这些网络结构具有可控的尺寸、刺激响应的药物释放功能以及良好的生物降解性。其在纳米材料合成和生物界面修饰中的重要性，使其成为一种备受关注的纳米平台。本节将详细阐述MPNs的物理化学特性，包括其结构可调性、响应性、稳定性以及生物相容性等。此外，还将探讨其在生物体内行为的特性，如在不同pH条件下的响应行为、在细胞膜上的吸附能力以及在体内的代谢路径。这些特性对于MPNs在癌症治疗中的应用至关重要，因为它们决定了药物在体内的释放效率、靶向性和安全性。

MPNs在癌症治疗中的应用潜力主要体现在其能够调控多种程序性细胞死亡（PCD）通路的能力。通过功能化修饰，MPNs可以被设计为能够诱导凋亡、铁死亡、铜死亡、焦亡以及二硫键介导的细胞死亡等多种细胞死亡机制。这些机制在肿瘤治疗中具有重要意义，因为它们能够有效地破坏癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害。此外，MPNs还能够用于生物成像，通过引入具有造影增强能力的金属离子，使其适用于磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET）等医学影像技术。这种多功能性使得MPNs成为癌症诊疗领域的理想候选材料。

在肿瘤治疗中，纳米药物的开发需要解决多个关键问题：（1）延长纳米载体在体内的循环时间；（2）实现肿瘤组织的富集和渗透；（3）促进细胞内吞作用；（4）实现可编程的药物释放。这些能力的整合对于提高治疗效果和减少副作用至关重要。MPNs通过其独特的结构和功能特性，能够自然地满足这些需求。例如，其pH响应性使其能够在肿瘤微环境中快速释放药物，而其生物降解性则有助于减少药物在体内的长期滞留。此外，MPNs的多功能性使其能够集成多种治疗和诊断功能，从而实现一体化的诊疗策略。

尽管MPNs在肿瘤治疗中展现出诸多优势，但其在实际应用中仍面临一些挑战。例如，如何进一步优化其合成方法以提高药物负载能力和催化效率，如何增强其在体内的稳定性和靶向性，以及如何实现其在不同肿瘤类型中的适应性调整。此外，MPNs在调控不同PCD通路方面的具体机制仍需深入研究，以明确其在肿瘤治疗中的作用路径和潜在副作用。因此，未来的研究应聚焦于这些关键问题，以推动MPNs在癌症治疗中的应用。通过系统地研究其制备方法、功能特性以及在调控不同PCD通路中的作用机制，可以为开发更加高效和安全的纳米药物提供理论支持和技术指导。

综上所述，金属-酚类网络（MPNs）作为一种新型的超分子功能纳米材料，具有显著的医学应用潜力。其独特的结构和功能特性，使其在肿瘤治疗和诊断中展现出广阔的应用前景。通过进一步优化其合成方法和功能设计，MPNs有望成为下一代癌症诊疗纳米平台的核心材料。未来的研究应致力于探索MPNs在调控多种程序性细胞死亡通路中的具体机制，以及如何通过表面工程策略增强其在生物体内的性能和安全性。此外，还需要加强对MPNs在不同肿瘤类型中的适应性研究，以实现更加精准和个性化的癌症治疗方案。通过这些努力，MPNs有望在癌症治疗领域发挥更大的作用，为临床应用提供新的解决方案。