免疫检查点抑制剂在晚期黏膜黑色素瘤中的疗效：一项系统评价和荟萃分析

《EJC Paediatric Oncology》：Efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced mucosal melanoma: A systematic review and meta-analysis

　　晚期黏膜黑色素瘤免疫检查点抑制剂疗效及安全性分析：系统综述和元分析纳入2022例，显示联合抗CTLA-4/抗PD-1治疗ORR 31.9%、OS中位数19.1个月，优于单药，但不良反应率高达50.3%。治疗选择需个体化风险收益评估及共享决策。

　　在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的应用已成为一种重要的治疗策略。特别是对于一些具有挑战性的肿瘤类型，如黏膜黑色素瘤（Mucosal Melanoma, MM），ICIs的疗效和安全性一直备受关注。黏膜黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤亚型，约占所有黑色素瘤病例的1%，其发病率在西方人群中约为每年每百万人口2.2例。这类肿瘤来源于黏膜层中的黑色素细胞，通常出现在呼吸道、消化道和泌尿生殖道等部位。由于其独特的生物学特性，黏膜黑色素瘤的基因组和分子特征与皮肤黑色素瘤存在显著差异，这可能影响其对免疫治疗的反应。

在黏膜黑色素瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂被广泛应用于晚期患者（advanced mucosal melanoma, aMM）。目前，大多数治疗指南推荐使用抗CTLA-4和抗PD-1药物的联合疗法，然而，这些建议主要基于小型研究和异质性患者群体的数据，因此对于联合治疗与单药治疗之间实际疗效的量化评估仍存在局限。由于缺乏专门针对黏膜黑色素瘤的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs），因此需要通过系统性回顾和荟萃分析来更全面地评估不同治疗方案的疗效和安全性。

本研究通过系统性回顾和荟萃分析的方法，综合了29项研究，涉及2022名黏膜黑色素瘤患者。研究结果显示，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗在客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和中位总生存期（Overall Survival, OS）方面均表现出优于单药治疗的疗效。具体而言，联合治疗的ORR为31.9%，中位PFS为5.0个月，中位OS为19.1个月；而抗PD-1单药治疗的ORR为24.8%，中位PFS为3.8个月，中位OS为14.6个月；抗CTLA-4单药治疗的ORR为10.6%，中位PFS为3.2个月，中位OS为8.1个月。这些差异在统计学上均具有显著性（P < 0.001）。

然而，联合治疗的不良事件（Adverse Events, AEs）发生率也显著高于单药治疗。具体而言，联合治疗组中发生3级或以上不良事件的比例为50.3%，抗PD-1单药治疗组为14.5%，抗CTLA-4单药治疗组为23.0%。这表明，虽然联合治疗在疗效上有所提升，但其伴随的毒副作用也更为明显。因此，在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的个体化风险与获益，以及患者与医生之间的共同决策。

此外，研究还发现，患者基线特征在不同治疗组之间存在显著差异。例如，在联合治疗组中，系统治疗初治（systemic treatment-na?ve）患者占比高达95%，而在抗PD-1单药治疗组中这一比例为66%，抗CTLA-4单药治疗组仅为28%。这种差异可能对疗效评估产生影响，因为系统治疗初治患者的预后通常较好。为了更准确地评估治疗效果，研究者还进行了敏感性分析，仅纳入了那些系统治疗初治患者占多数（>80%）的研究。在这一子分析中，联合治疗组的ORR为31.3%，而抗PD-1单药治疗组为26.9%；联合治疗组的中位OS为19.3个月，而抗PD-1单药治疗组为16.8个月；联合治疗组的中位PFS为5.5个月，而抗PD-1单药治疗组为3.9个月。这些结果进一步支持了联合治疗在黏膜黑色素瘤中的潜在优势。

尽管联合治疗在疗效上表现优于单药治疗，但其生存曲线在24个月时出现重叠，提示可能存在比例风险假设（proportional hazards assumption）的挑战。这可能意味着，虽然联合治疗在早期显示出更好的疗效，但随着时间推移，其优势可能逐渐减弱。因此，在解读这些数据时，需谨慎对待统计学上的显著性，特别是在大规模样本中，某些早期差异可能会被夸大。

研究还指出，黏膜黑色素瘤的疗效可能低于皮肤黑色素瘤。例如，在Checkmate 067临床试验中，未经治疗的皮肤黑色素瘤患者接受抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗后，ORR达到了58%，中位PFS为11.5个月，中位OS为6.5年。相比之下，黏膜黑色素瘤患者在接受类似治疗时，ORR、PFS和OS均较低，这可能与黏膜黑色素瘤的低肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）有关。TMB是预测免疫治疗反应的一个重要生物标志物，而黏膜黑色素瘤的TMB通常较低，仅为2.7突变/兆碱基（megabase），并且可操作性突变（如BRAF V600E）的发生率也较低。

因此，研究者认为，对于黏膜黑色素瘤患者，治疗选择应基于个体化的风险与获益评估，并结合患者的特定特征进行决策。例如，某些亚组患者可能从联合治疗中获益更多，而另一些患者则可能更适合单药治疗。此外，研究还提到，目前缺乏明确的预测性生物标志物来指导治疗选择，因此未来的研究应进一步探索这些标志物，以提高治疗的精准性和有效性。

研究还指出，目前正在进行的一些临床试验正在评估ICIs与其他抗癌疗法的联合应用。例如，一项II期随机对照试验（RCT）正在比较抗PD-1药物toripalimab单独使用或与血管内皮生长因子受体抑制剂axitinib联合使用的效果。在一项单臂II期试验中，toripalimab与axitinib联合治疗的患者中位OS为20.7个月，中位PFS为7.5个月，ORR为48.3%。这些数据优于抗PD-1单药治疗的效果，但需要注意的是，这些结果可能并不适用于所有黏膜黑色素瘤患者，因为其中40%的响应者具有较高的TMB，这与黏膜黑色素瘤整体的TMB水平（2.7突变/兆碱基）相比较高。

基于本研究的生存曲线，研究者还提出了未来临床试验中样本量的估算方法。例如，为了检测抗PD-1单药治疗在6个月PFS率上的提升（从当前的38%提高到56%），需要至少49名患者参与单臂试验，以达到5%的单侧显著性水平和80%的统计功效。如果其中至少24名患者的PFS超过6个月，则该新疗法值得进一步研究。同样，为了检测抗PD-1单药治疗在12个月OS率上的提升（从当前的53%提高到68%），需要至少69名患者参与单臂试验，若其中至少43名患者的OS超过12个月，则该新疗法也值得进一步研究。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，不同研究在数据报告方面存在较大差异，这限制了对某些关键预后因素（如性能状态和乳酸脱氢酶水平）的深入分析。其次，研究中纳入的大部分数据来自非随机对照试验或小样本研究，因此结论的稳健性仍需进一步验证。此外，由于多数研究未明确区分黏膜黑色素瘤的不同解剖部位，这可能导致分析结果的异质性增加，影响治疗效果的准确评估。

综上所述，本研究通过对现有文献的系统性回顾和荟萃分析，首次提供了黏膜黑色素瘤患者接受ICIs治疗的综合疗效和安全性数据。研究结果表明，抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗在ORR、PFS和OS方面均优于单药治疗，但其不良事件发生率也更高。因此，对于黏膜黑色素瘤患者，治疗选择应综合考虑个体化风险与获益，并通过患者与医生之间的共同决策来确定最合适的治疗方案。未来的研究应进一步探索预测性生物标志物，以提高治疗的精准性和个体化水平，同时需要更多的高质量临床试验来验证联合治疗的长期疗效和安全性。