接受尼伏鲁单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）联合治疗的转移性肾细胞癌患者（包括符合试验资格和不符合试验资格的患者）的全国性真实世界结局研究

《Clinical Genitourinary Cancer》：Nationwide Real-World Outcomes of Trial Eligible and Trial Ineligible Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab Plus Ipilimumab

　　晚期肾细胞癌患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的真实世界研究显示，符合CM214标准的患者中位数无进展生存期（mPFS）为12个月，总体生存期（mOS）49个月，与临床试验结果一致。不符合标准者mPFS和mOS分别为6个月和26个月，但仍有临床获益。自身免疫疾病患者生存期显著延长，脑转移不影响生存。该研究证实联合疗法在真实世界中的安全性和有效性，为不符合标准患者提供治疗依据。

　　在当今医学研究领域，免疫治疗已成为许多癌症治疗的重要组成部分，尤其在肾癌的治疗中，其应用已经取得了显著进展。肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是一种起源于肾脏的恶性肿瘤，其转移性形式（Metastatic RCC, mRCC）通常具有较高的治疗难度和较差的预后。然而，随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的出现，特别是纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹利单抗（Ipilimumab）的联合应用（NIVO/IPI），为mRCC患者提供了新的治疗希望。这种疗法在临床试验中已被证明具有显著的疗效和安全性，但现实世界中的患者群体往往与临床试验中的患者存在差异，使得在实际应用中，如何评估NIVO/IPI的疗效成为重要的研究课题。

本研究旨在探讨NIVO/IPI在未经过临床试验筛选的丹麦mRCC患者中的实际疗效和安全性。通过一项全国范围的回顾性队列研究，研究人员收集了截至2022年5月5日所有接受NIVO/IPI治疗的丹麦mRCC患者数据，共计464例。这些患者在治疗前并未满足CheckMate 214（CM214）临床试验的入组标准，因此构成了一个更广泛的患者群体。研究团队通过电子病历系统获取了患者的临床数据，并对治疗效果进行了评估，包括中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）和客观缓解率（ORR）。研究结果表明，尽管部分患者因不符合CM214的入组标准而无法从临床试验中获得明确的疗效数据，但他们在实际治疗中仍然表现出一定的临床获益。

在所有纳入研究的患者中，中位随访时间为33个月，研究结果显示，总人群的mPFS为9个月，mOS为41个月，ORR为43%。其中，13%的患者达到了完全缓解（CR）。然而，当将患者分为符合和不符合CM214入组标准的两组后，研究发现符合标准的患者在生存指标上与临床试验结果相近，而不符合标准的患者则表现出较差的生存数据。具体而言，符合标准的患者中位PFS为12个月，中位OS为49个月，而不符合标准的患者中位PFS仅为6个月，中位OS为26个月。这一结果提示，尽管NIVO/IPI在临床试验中显示出良好的疗效，但其在现实世界中的应用效果可能受到患者特征和治疗条件的影响。

值得注意的是，尽管不符合入组标准的患者整体生存效果较差，但他们仍然从治疗中获得了有意义的临床益处。例如，部分患者在治疗后达到了完全缓解，而某些特定的患者亚群，如患有自身免疫疾病（Autoimmune Disorders, AID）的患者，其生存期反而优于没有AID的患者。这一发现可能对未来的临床决策产生重要影响，因为它表明，即使在不符合传统临床试验标准的患者中，NIVO/IPI也可能是一个值得考虑的治疗选择。此外，研究还发现，脑转移（Brain Metastases, BM）的存在并未显著降低患者的总生存期，这一结果与之前的一些研究结论相吻合，同时也为临床医生在处理具有脑转移的mRCC患者时提供了新的视角。

在治疗过程中，NIVO/IPI的严重治疗相关不良事件（Immune-related Adverse Events, irAEs）发生率较高，达到了44%。最常见的不良事件包括胃肠道毒性（如结肠炎和肝炎）和呼吸系统毒性（如肺炎），其中胃肠道毒性占比较高，约为20%。这些不良事件的发生可能与患者的个体差异、免疫系统的反应程度以及治疗的持续时间等因素有关。尽管这些不良事件的发生率高于临床试验中的观察结果，但其总体发生率仍处于可控范围内，表明NIVO/IPI在临床实践中具有可接受的安全性。

此外，研究还探讨了不同患者亚群的治疗反应和生存情况。例如，具有非透明细胞肾癌（Non-clear cell RCC, nccRCC）病理特征的患者在治疗后的生存期明显短于透明细胞肾癌（Clear cell RCC, ccRCC）患者，这一结果可能与nccRCC的生物学特性和对免疫治疗的反应差异有关。同样，具有较差预后状态（如ECOG PS≥2）的患者在治疗后的生存期也明显缩短，这表明患者的身体状况在治疗效果中扮演着重要角色。然而，研究还发现，某些因素如自身免疫疾病和脑转移的存在并未显著影响患者的生存期，甚至在某些情况下表现出积极的影响，这为未来的临床实践提供了新的思路。

研究的局限性在于其回顾性设计，这可能导致部分数据的偏差。此外，由于研究未对所有治疗方案进行比较，因此对于不符合入组标准的患者群体，其与其他治疗方式（如靶向治疗或传统化疗）的疗效对比仍然缺乏直接证据。尽管如此，这项研究为理解NIVO/IPI在现实世界中的应用效果提供了重要的基准数据，有助于临床医生在面对复杂病例时做出更合理的治疗决策。

综上所述，本研究的结果表明，NIVO/IPI在未经过临床试验筛选的mRCC患者中仍然具有一定的疗效和安全性，尤其是在某些特定亚群中，如自身免疫疾病患者。这不仅拓展了免疫治疗的应用范围，也为临床实践中的个体化治疗策略提供了支持。然而，进一步的研究仍需关注如何优化治疗方案，以提高不符合入组标准患者的治疗效果，同时减少治疗相关不良事件的发生率。此外，随着免疫治疗的不断发展，如何更好地整合临床试验数据与现实世界数据，以指导更广泛的患者群体，将是未来研究的重要方向。