综述：探索Fmoc-Phe-OH的自组装现象，以开发功能性软生物材料

《Coordination Chemistry Reviews》：Exploring Fmoc-Phe-OH self-assembly for the development of functional soft biomaterials

　　自组装材料中的Fmoc-Phe-OH及其衍生物通过芳香-芳香相互作用形成凝胶，研究涵盖不同修饰策略（苯环取代、C端变化）和共组装增强性能，探讨其在药物递送、抗菌、纳米支架等生物医学应用。

　　自组装材料的设计与开发在功能性软性生物材料领域中正变得越来越重要。这类材料通常由氨基酸和短肽组成，它们能够通过分子间的相互作用自发形成有序结构。近年来，研究人员发现，将芳香基团引入这些分子中，可以显著增强其自组装和凝胶形成的能力。在众多芳香基团中，9-芴基甲氧羰基（Fmoc）因其在氨基酸N端保护中的广泛应用而备受关注。Fmoc作为一种常见的化学保护基，过去二十年来在相关领域的研究取得了长足进展。它不仅在自组装过程中发挥重要作用，还成为凝胶形成的重要驱动力。

Fmoc基团的引入为自组装过程提供了额外的π-π堆积相互作用，这种作用通常发生在芳香基团之间。这些相互作用在一定程度上增强了自组装的效率，同时与其他非共价相互作用相结合，共同促进有序结构的形成。例如，在1995年，Janmey及其团队首次报道了Fmoc-Leu-Asp-OH在磷酸缓冲液（pH 7.4）中形成水凝胶，这是Fmoc基团在水凝胶制备方面的首次研究。随后，Xu团队在2003年发现，Fmoc修饰的多个二肽在酸性条件（pH 3.0）下能够形成水凝胶，并且这些水凝胶对外部刺激（如温度或pH变化）具有响应性，能够在与万古霉素结合后发生凝胶-溶胶相变。

随着这些早期研究的开展，Fmoc-Phe-Phe-OH的报道进一步推动了该领域的发展。Gazit团队发现，Fmoc-Phe-Phe-OH在水中能够形成刚性的水凝胶，他们通过将二肽溶解在六氟异丙醇（HFIP）中，并在较高浓度下稀释至水相，从而获得了自支撑的水凝胶。随后，Ulijn团队采用pH切换的方法，通过稀释的氢氧化钠溶液溶解二肽，再逐步加入盐酸降低pH值，从而形成水凝胶。这些研究为后续关于Fmoc修饰氨基酸和短肽的水凝胶研究奠定了基础。

在接下来的16年中，许多研究团队进一步探讨了基于Fmoc的超分子凝胶的形成机制、其刺激响应行为以及潜在应用。近年来，Accardo及其团队对Fmoc-Phe-Phe-OH的水凝胶形成进行了系统性综述，并研究了其不同N端保护基的修饰对自组装过程的影响。同时，一些研究指出，不仅Fmoc修饰的二肽，Fmoc修饰的氨基酸衍生物，尤其是那些具有芳香侧链的氨基酸，也能够形成凝胶。例如，Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Tyr-OH、Fmoc-DOPA-OH、Fmoc-NaI-OH等均被报道具有凝胶形成能力。此外，一些研究还发现，具有脂肪侧链的氨基酸也能在水溶液中形成凝胶，尽管关于Fmoc修饰氨基酸基团的凝胶研究主要集中于Fmoc-Phe-OH。

Fmoc-Phe-OH的合成过程相对简单。通常，将天然的苯丙氨酸（Phe）与活化的Fmoc前体（如Fmoc-Cl或Fmoc-OSu）在略带碱性的水溶液中进行反应。苯丙氨酸（1.0 mM）在冰冷却条件下溶解于碳酸钠（Na?CO?）溶液中，随后将Fmoc-Cl（1.1 mM）溶解于1,4-二氧六环中并加入到水溶液中。反应在6至8小时内进行，完成后将反应混合物用蒸馏水稀释，从而获得目标产物Fmoc-Phe-OH。这种合成方法不仅高效，而且条件温和，适用于大规模生产。

为了制备基于Fmoc-Phe-OH的水凝胶，研究人员采用了多种方法。其中，pH切换是最常见的策略之一。通过调节溶液的pH值，可以改变分子间的相互作用，从而影响其自组装行为。例如，使用稀释的氢氧化钠溶液将Fmoc-Phe-PH-OH溶解为透明溶液，再逐步加入盐酸以降低pH值，最终形成稳定的水凝胶。这种方法不仅操作简便，而且能够精确控制凝胶的形成条件，适用于多种应用场景。

此外，一些研究还探索了通过环状取代改变Fmoc-Phe-OH的自组装行为。在自组装过程中，芳香基团之间的相互作用起到了关键作用，因此通过调控芳香环的电子密度可以进一步优化凝胶的形成。通常，引入电子吸引基团（EWG）会降低芳香环的电子密度，而引入电子供体基团（EDG）则会增加其电子密度。这种电子密度的变化会影响分子间的相互作用强度，从而改变自组装的形态和凝胶的性质。例如，某些研究指出，通过在Fmoc-Phe-OH的芳香环上引入不同的取代基，可以显著影响其凝胶的机械性能和稳定性。

与此同时，C端的修饰也被证明对Fmoc-Phe-OH的自组装和凝胶形成具有重要影响。在之前的讨论中，我们已经看到，苯基环上的取代基对分子间的相互作用和凝胶形成起到了关键作用。然而，C端的修饰同样不可忽视。C端的羧酸基团（-COOH）在自组装过程中可能影响分子的排列方式和相互作用。一些研究指出，通过改变C端的结构，可以调控凝胶的形成条件和最终形态。例如，Nilsson团队探讨了C端的羧酸基团如何影响Fmoc-Phe-OH的自组装过程和水凝胶的形成。他们通过对Fmoc-Phe-OH衍生物进行C端修饰，研究了不同结构对凝胶性能的影响。

除了对分子结构的修饰，研究者还尝试通过共组装的方式增强基于Fmoc-Phe-OH的水凝胶的性能。共组装指的是将Fmoc-Phe-OH与其他小分子或环状修饰的Fmoc-苯丙氨酸衍生物结合，形成具有更复杂结构的凝胶。这种策略不仅能够提高凝胶的机械强度，还可能赋予其额外的功能性。例如，一些研究指出，将Fmoc-Phe-OH与其他小分子结合，可以形成具有刺激响应性的凝胶，这些凝胶能够对外部环境的变化做出反应，从而实现更精确的控制。此外，共组装的凝胶还可以在凝胶基质中包埋其他分子，使这些分子在特定条件下释放，从而实现多功能性。

基于Fmoc-Phe-OH的水凝胶在生物医学和材料科学领域中具有广泛的应用前景。由于其良好的生物相容性和可降解性，这些水凝胶被广泛用于药物递送、酶的封装、以及生物活性分子的控制释放。此外，水凝胶的高水含量（超过90%）使其成为理想的载体材料，能够提供稳定的环境以保护活性成分。在某些情况下，水凝胶还可以用于制备抗菌制剂，利用其结构特性对细菌产生抑制作用。同时，基于Fmoc-Phe-OH的水凝胶也被用于构建纳米材料支架，为细胞生长和组织工程提供支持。这些支架不仅能够模拟天然组织的结构，还能提供特定的物理和化学环境，以促进细胞的分化和功能。

在纳米尺度上，基于Fmoc-Phe-OH的水凝胶形成了多种纤维状结构，这些结构在自组装过程中表现出不同的形态。其中，一个重要的特征是这些纳米纤维的手性或螺旋结构。分子的旋光性在纳米尺度的自组装过程中得到了体现，这种旋光性可能影响凝胶的物理性能和功能特性。然而，值得注意的是，纳米纤维的手性并不总是与其形态一致，这取决于自组装的路径。不同的自组装路径可能导致不同的手性表现，从而影响最终的凝胶形态和性能。

综上所述，基于Fmoc-Phe-OH的自组装材料在功能性软性生物材料领域中具有重要的研究价值。它们不仅能够通过自组装形成稳定的凝胶结构，还能够通过分子修饰和共组装策略实现更复杂的功能性。Fmoc-Phe-OH的合成和应用研究已经取得了显著进展，未来仍有广阔的发展空间。随着对自组装机制的深入理解，研究人员有望开发出更多具有特定功能和应用潜力的Fmoc修饰材料。这些材料在生物医学、材料科学、纳米技术等多个领域中都具有重要的应用前景，为相关研究提供了新的思路和方向。

此外，随着研究的深入，Fmoc修饰材料的应用范围也在不断扩大。它们不仅能够用于药物递送，还能够用于构建抗菌制剂、纳米材料支架、以及具有可调性质的混合凝胶。这些混合凝胶可以通过调控pH值、温度或其他外部刺激，实现对凝胶形态和性能的精确控制。这种可调性使得Fmoc修饰材料在多种应用中具有独特的优势，例如在组织工程中，可以根据需要调整凝胶的机械性能，以支持细胞的生长和分化。在药物递送中，可以通过调控凝胶的结构和性质，实现对药物释放速率的控制，从而提高治疗效果。

为了进一步推动Fmoc修饰材料的研究，科学家们也在探索新的合成方法和分子修饰策略。例如，一些研究尝试通过引入不同的取代基，优化Fmoc修饰材料的自组装行为和凝胶性能。这些研究不仅关注材料的物理性能，还关注其生物相容性和功能特性。此外，研究者还尝试通过改变分子的长度、结构或排列方式，进一步调控其自组装行为，从而获得具有特定功能的凝胶材料。

在未来的研究中，基于Fmoc-Phe-OH的自组装材料有望在多个领域中发挥更大的作用。例如，在生物医学领域，这些材料可以用于开发新型的药物递送系统，提高药物的靶向性和释放效率。在材料科学领域，它们可以用于构建具有特定功能的纳米材料，为各种应用提供支持。此外，随着对自组装机制的深入理解，研究人员可能开发出更高效的合成方法，从而实现对Fmoc修饰材料的更精确控制。这些材料的多功能性和可调性使其在未来的生物医学和材料科学研究中具有重要的潜力。

总之，Fmoc修饰材料的研究已经取得了显著进展，并在多个领域中展现出广阔的应用前景。通过调控分子结构和自组装条件，研究人员能够获得具有不同性能和功能的凝胶材料，这些材料在生物医学、材料科学、纳米技术等多个领域中都具有重要的应用价值。随着研究的不断深入，Fmoc修饰材料有望成为功能性软性生物材料领域中的重要组成部分，为相关研究提供新的思路和方向。