综述：O-氨基苯甲酰胺：在药物发现中越来越受欢迎的一种优质骨架结构

《Coordination Chemistry Reviews》：O-aminobenzamide: An increasingly popular privileged scaffold in drug discovery

　　o-氨基苯酰胺作为新型特权骨架，在药物设计中展现独特潜力，其伪环结构和氢键相互作用增强与靶点的结合能力，已成功应用于抗癌、抗炎及抗病毒药物开发，为药物发现提供新策略。

　　在现代药物研发过程中，寻找具有潜在药效的分子骨架一直是推动新药发现的关键环节。这些骨架被称为“特权骨架”，它们在已批准的药物和候选药物中扮演着重要的功能构建模块角色。特权骨架的使用不仅能够提高药物的活性，还能帮助克服耐药性问题，从而加快新分子实体（NME）的发现进程。其中，一种名为 *o*-氨基苯并酰胺的化合物因其独特的结构和广泛的药理应用，正在成为当前药物化学研究中的热点之一。尽管此前对其研究较少，但近年来越来越多的科学家开始关注这一分子骨架在药物开发中的潜力。

药物发现是一个复杂且耗费资源的过程，通常需要制药公司和政府投入大量的时间和资金。从靶点识别到候选药物筛选，一个新的分子实体的开发成本高达数亿美元。为了提高药物发现的成功率，研究人员普遍采用多样性导向合成策略，即通过生成多样化的化学结构，来探索广泛的结构-活性关系（SAR）。然而，这种方法在成本效益方面存在一定的局限性，因为其需要大量的时间和资源用于合成候选化合物，并且在结构优化过程中可能会遇到较高的失败率。因此，如何高效地进行分子设计，成为药物发现成功与否的重要因素。

在20世纪80年代末，Evans首次提出了“特权骨架”的概念，这一术语被广泛用于描述具有显著药效的化合物的核心结构。根据定义，特权骨架是生物活性化合物（BAC）中具有重要药理作用的药效部分，它在药物研发中被广泛利用。例如，喹唑啉酮作为多种药物分子的核心骨架，能够靶向不同的蛋白质，包括激活素受体样激酶-2（ALK2）、αβ-微管异二聚体、动力蛋白纺锤体（KSP）、KRAS^G12C、溴结构域蛋白4（BRD4）、核苷酸结合寡聚化域蛋白1和2（NOD1/2）、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）、布洛姆综合征蛋白（BLM）、ikaros家族锌指蛋白1和3（IKZF1/3）以及二氢叶酸还原酶（DHFR）。这些化合物在不同的治疗领域中发挥着重要作用，表明特权骨架在药物开发中的价值。

近年来，特权骨架在药物发现中的应用越来越广泛，特别是在优化药物活性和改善药物的理化性质方面。从2013年到2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新小分子药物中，含有 *N*-杂环的化合物比例从59%上升至82%。2021年，这一特殊骨架被纳入近75%的新分子实体中，显示出其在药物发现中的重要地位。其中，喹唑啉酮和喹唑啉-2,4-二酮是特权骨架研究中的经典范例，它们被广泛用于多种药物分子的设计与开发。例如，idelalisib 是一种 FDA 批准的 PI3Kδ 选择性抑制剂，用于治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。Sotorasib 是一种 KRAS^G12C 抑制剂，2021年被 FDA 批准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。Ispinesib 是一种 KSP 的特异性变构抑制剂，目前正在进行 I/II 期临床试验，以评估其在晚期乳腺癌患者中的疗效。Benquitrione 是一种 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）的强效抑制剂，被开发用于管理高粱田中的杂草。Zenarestat 是一种口服有效的醛糖还原酶抑制剂，已进入 II 期临床试验，用于治疗糖尿病性神经病变和白内障。BMS-986142 是一种新型非共价 Bruton's 型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已进入 II 期临床试验，用于治疗中重度类风湿性关节炎。这些案例表明，特权骨架在药物开发中的重要性。

*o*-氨基苯并酰胺作为一种结合了疏水和亲水基团的化合物，因其合成和药理的多样性，成为药物设计中的重要组成部分。研究表明，*o*-氨基苯并酰胺的衍生物在多种治疗领域中表现出广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗炎和抗病毒作用。在结构上，*o*-氨基苯并酰胺可以形成两种内分子氢键结构（7A 和 7B）。其氮和氧原子作为氢键受体和供体，能够与氨基酸残基形成稳定的相互作用系统。此外，其芳香环能够通过 π-π 堆积、CH-π 和 π-阳离子相互作用被氨基酸残基如酪氨酸、色氨酸、亮氨酸和赖氨酸捕获。这些相互作用不仅有助于增强药物的生物活性，还能改善其药代动力学性质。值得注意的是，具有内分子氢键的 *o*-氨基苯并酰胺可以被视为一种伪环结构，以模仿融合的杂环系统。相比传统的融合杂环，*o*-氨基苯并酰胺衍生物在化学可用性方面具有优势，因此其在药物开发中的应用前景广阔。

在抗肿瘤领域，癌症的全球诊断率和死亡率持续上升，突显了其对公共健康构成的重大威胁。根据美国癌症研究协会发布的《2022癌症进展报告》，预计到2040年，全球癌症患者将达到约2800万，而癌症死亡人数将达到约1620万。面对这一挑战，科学家们不断寻找能够多靶点作用的化合物，以提高治疗效果。*o*-氨基苯并酰胺因其结构多样性和药理灵活性，被广泛用于抗肿瘤药物的设计。通过对其结构-活性关系的深入研究，研究人员发现其能够靶向多种与肿瘤发生和发展相关的蛋白，包括激酶、转录因子和代谢酶。这些靶点的识别不仅有助于提高药物的特异性，还能增强其治疗效果。

在抗病毒领域，*o*-氨基苯并酰胺同样展现出重要的应用价值。例如，在2014年，Schroeder 等人通过高通量筛选得到了具有喹唑啉酮核心结构的化合物 80（图 20），该化合物表现出良好的抗病毒活性（EC₅₀ = 0.80 μM）和可接受的细胞毒性（CC₅₀ > 50.00 μM）。这一发现为后续的结构优化提供了重要的起点。通过对化合物结构的进一步调整，研究人员能够提高其抗病毒效果，同时降低其对宿主细胞的毒性。此外，*o*-氨基苯并酰胺的衍生物在抗病毒药物设计中也表现出广泛的适用性，能够针对多种病毒蛋白，如逆转录酶、蛋白酶和整合酶，从而阻断病毒的复制和传播。

在抗炎领域，*o*-氨基苯并酰胺的衍生物同样展现出显著的潜力。研究表明，*o*-氨基苯并酰胺能够通过抑制 sirtuins（SIRT1–7）的活性，调节多种与炎症相关的生物过程。例如，SIRT2 是一种已被临床验证的抗炎治疗靶点，能够通过抑制炎症因子的活性，减轻炎症反应。在2009年，Suzuki 等人发现了一种 2-苯胺基苯并酰胺衍生物（化合物 93，图 23），该化合物对 SIRT1 具有中等抑制活性（IC₅₀ = 56.00 μM），并表现出对 Daudi 和 HCT116 细胞的抗增殖作用。这些研究进一步验证了 *o*-氨基苯并酰胺在抗炎药物设计中的重要性。

此外，*o*-氨基苯并酰胺在药物开发中的应用不仅限于上述领域。其结构的多样性使其能够适应不同的药物设计需求，例如在抗微生物、抗寄生虫和抗高血压药物中也展现出良好的前景。通过对 *o*-氨基苯并酰胺的结构进行进一步修饰，研究人员能够开发出具有更优药理特性的化合物，以满足不同疾病的治疗需求。同时，*o*-氨基苯并酰胺的合成方法也在不断优化，使其能够更高效地应用于药物开发过程中。

随着药物研发的不断深入，寻找新的特权骨架成为提高药物发现效率的重要方向。*o*-氨基苯并酰胺作为一种具有独特结构和广泛药理作用的化合物，正在成为当前药物化学研究的热点之一。通过对 *o*-氨基苯并酰胺衍生物的结构-活性关系的深入研究，科学家们能够更好地理解其在不同治疗领域中的作用机制，并进一步优化其药理特性。这些研究不仅有助于提高药物的生物活性，还能改善其药代动力学性质，从而提高药物的临床应用价值。

在药物发现的过程中，研究人员普遍采用结构优化策略，以提高药物的活性和选择性。*o*-氨基苯并酰胺的结构优化通常包括对氮和氧原子的修饰，以及对芳香环的调整。这些优化措施能够提高药物的稳定性，增强其与靶点的结合能力，从而提高其治疗效果。此外，研究人员还通过调整 *o*-氨基苯并酰胺的分子柔性，使其能够更好地适应不同的药物设计需求。例如，通过增加分子的柔性，研究人员能够开发出具有更优药理特性的化合物，以满足不同疾病的治疗需求。

在药物研发的未来发展中，*o*-氨基苯并酰胺作为一种具有广阔前景的特权骨架，将继续受到广泛关注。其结构的多样性和药理的灵活性使其能够适应不同的药物设计需求，从而为多种疾病的治疗提供新的解决方案。随着对 *o*-氨基苯并酰胺的深入研究，科学家们能够进一步揭示其在药物开发中的作用机制，并开发出更具临床价值的化合物。这些研究不仅有助于提高药物的生物活性，还能改善其药代动力学性质，从而提高药物的临床应用价值。

为了更好地指导未来的药物发现工作，本文对 *o*-氨基苯并酰胺在多种治疗领域的应用进行了全面总结。通过对结构-活性关系的深入分析，研究人员能够更好地理解其在不同治疗领域中的作用机制，并进一步优化其药理特性。同时，本文还强调了 *o*-氨基苯并酰胺在药物设计中的重要性，并为研究人员提供了宝贵的参考。随着对 *o*-氨基苯并酰胺的进一步研究，其在药物开发中的应用前景将更加广阔。

总之，*o*-氨基苯并酰胺作为一种具有独特结构和广泛药理作用的化合物，正在成为当前药物化学研究的重要组成部分。其在抗肿瘤、抗病毒和抗炎药物中的应用表明，该化合物在多种治疗领域中具有重要的潜力。通过对 *o*-氨基苯并酰胺的结构进行进一步优化，研究人员能够开发出更具临床价值的化合物，以满足不同疾病的治疗需求。随着对 *o*-氨基苯并酰胺的深入研究，其在药物开发中的应用前景将更加广阔，为未来的药物发现提供新的方向和思路。