深度学习在非增强胸部CT图像中对磨玻璃结节进行三分类的应用：基于CNN架构的多中心对比研究

《European Journal of Radiology Open》：Deep learning for Three‐Class Classification of ground-glass nodules on non-enhanced chest CT: A multicenter comparative study of CNN architectures

　　深度学习模型Res2Net 3D在四中心前瞻性研究中显著优于其他3D CNN模型，其AUC值达0.91（AAH/AIS）、0.88（MIA）和0.92（IA），F1-score达0.929（IA）。临床特征融合（10项）后模型性能稳定，准确率保持83%-84%。本研究验证了3D CNN在非对比CT影像中区分GGN亚型的可行性，为AI辅助肺结节诊断提供新范式。

　　肺癌是全球范围内最常见的癌症诊断之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。随着高分辨率胸部CT（Computed Tomography）的广泛应用，越来越多的肺部结节被发现，其中以磨玻璃结节（Ground-Glass Nodules, GGNs）最为常见。GGNs可能提示多种病理状况，包括非典型腺瘤样增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia, AAH）、原位腺癌（Adenocarcinoma in Situ, AIS）、微创腺癌（Minimally Invasive Adenocarcinoma, MIA）以及侵袭性腺癌（Invasive Adenocarcinoma, IA）。根据世界卫生组织（WHO）2021年的分类标准，AAH和AIS被归类为腺瘤样前病变，而MIA和IA则属于腺癌。其中，纯GGNs（pGGNs）和部分实性结节是两种主要类型，大多数pGGNs被归为AAH、AIS或MIA。对于AIS和MIA，10年无病生存率均达到100%，且较少发生淋巴结转移或远处转移。相比之下，IA的5年无病生存率约为79%。因此，评估肺结节的侵袭性对于选择合适的临床决策至关重要。

近年来，深度学习技术，尤其是卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs），在医学影像的自动化分析中展现出巨大的潜力。CNN在肺结节分类、检测以及预测其侵袭性方面已被广泛研究和应用。已有研究表明，三维（3D）CNN在评估GGNs侵袭性方面具有显著优势。例如，Zhao等人的研究显示，3D DenseSharp网络和3D DenseNet在GGNs分类任务中的准确率分别为64.1%和59.4%，明显优于传统的2D DenseNet模型。Ni等人利用一种名为Attention-v1的3D CNN模型，实现了85.2%的准确率，超过了经验丰富的放射科医生的80%。Yu等人则采用3D多任务学习方法，实现了二分类任务（AAH/AIS/MIA vs IA）中87.42%的准确率，以及三分类任务中64.9%的准确率。然而，这些研究在不同3D CNN模型之间的比较仍然有限，缺乏系统性分析。

为了填补这一研究空白，本研究开发、验证并比较了四种不同的3D CNN模型，以区分胸部非增强CT扫描中的GGNs，并将其分类为AAH/AIS、MIA或IA。研究团队从四家医院的回顾性数据中收集了4284名接受手术切除并经病理确诊的患者，这些患者在2015年1月至2023年12月期间接受治疗。所有GGNs被随机分为训练集（3083例，占72%）和验证集（1277例，占28%）。研究中使用的模型包括Res2Net 3D、DenseNet3D、ResNet50 3D和Vision Transformer 3D（ViT 3D）。此外，研究团队还开发了Res2Net 3D的变体模型，这些模型整合了临床和CT特征，如Res2Net 3D_w2（性别、年龄）、Res2Net 3D_w6（加入结节大小、位置和吸烟史）以及Res2Net 3D_w10（性别、年龄、位置、CT衰减值的均值、最大值和标准差、结节体积、体积比、左右肺体积比，以及整个肺部的最大CT值）。模型的性能通过准确率、召回率、精确度、F1分数和受试者工作特征曲线下面积（AUC）进行评估。

研究结果显示，Res2Net 3D在所有模型中表现最佳，其AUC分别为0.91（用于区分AAH/AIS）、0.88（用于区分MIA）和0.92（用于区分IA）。其F1分数分别为0.416、0.500和0.929。所有Res2Net变体模型在准确率方面均达到0.83–0.84之间。这些结果表明，Res2Net 3D在识别IA方面具有显著优势，而其他模型的性能则相对较低。此外，研究团队通过统一数据预处理方法，包括标准化窗口宽度和高度（-1200至600 Hounsfield单位）和空间分辨率（0.8毫米在x、y和z方向），以减少影像学差异。在数据增强方面，采用了随机偏移块、随机翻转、随机缩放（0.8–1.25倍）以及高斯噪声等方法，以提高模型的泛化能力。

在统计分析中，研究团队对训练集和验证集的临床特征和CT扫描结果进行了总结。连续变量采用均值±标准差进行描述，而分类变量则使用频率表示。对于不同组之间的比较，采用了卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis H检验等方法。结果表明，AAH/AIS、MIA和IA组在性别、平均年龄、吸烟状态、肺气肿、间质性肺病（ILD）等特征上存在显著差异，而在手术状态、糖尿病、肝炎或肝硬化、支气管扩张钙化、晕征或反晕征等特征上则无显著差异。这说明这些特征在区分不同类型的GGNs中具有重要价值，而其他特征可能对诊断影响较小。

在诊断性能方面，Res2Net 3D在验证集中的准确率为0.847，显著优于其他3D CNN模型，如DenseSharp 3D（0.843）、ResNet50 3D（0.839）和ViT 3D（0.818）。尽管这些模型的总体准确率差异不大，但其在关键诊断指标上的表现差异较大。Res2Net 3D在IA分类任务中表现出最高的F1分数（0.929）和精确度（0.933），这表明其在减少漏诊和不必要的手术方面具有更大的优势。此外，研究团队还开发了Res2Net 3D的变体模型，这些模型在整合不同数量的临床和CT特征后，其诊断性能基本保持稳定，准确率在0.83–0.84之间。这些结果表明，虽然加入临床特征可以提升模型的诊断能力，但其对最终分类结果的影响有限。

研究还通过统一曼弗雷德-阿普里尔投影（Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP）技术对模型提取的三维潜在特征进行了可视化分析，以进一步理解模型在不同类别中的表现。结果表明，Res2Net 3D模型能够有效地捕捉GGNs的微结构异质性，如细微的实性成分分布、界面不规则性以及血管汇聚模式，这些特征可能比传统的临床参数更具鉴别力。此外，研究团队还通过热图（Heatmap）和Grad-CAM技术，展示了模型在识别GGNs侵袭性方面的关注区域，进一步验证了其在临床应用中的有效性。

尽管研究取得了一定成果，但也存在一些局限性。首先，由于是回顾性研究，数据可能受到选择偏倚的影响，例如纳入标准的差异、不同机构的诊断实践不一致以及部分记录缺失等问题。这些问题可能影响研究结果的普遍适用性。其次，不同机构使用的CT扫描设备和参数存在差异，如切片厚度、重建算法、管电压等，这些因素可能导致CT衰减值的不一致性，进而影响深度学习模型的特征提取和分类性能。因此，未来的研究应考虑采用数据标准化和影像学参数统一的方法，以减少不同设备之间的差异。最后，研究样本中AAH/AIS和MIA病例的数量较少，导致三分类任务中存在类别不平衡问题。为此，研究团队采用了类别重采样技术，如AAH/AIS进行5倍重采样，MIA进行4倍重采样，以减少类别间的差异并提高模型的稳定性。

综上所述，本研究通过开发和验证多种3D CNN模型，探索了在非增强胸部CT扫描中区分GGNs亚型的有效方法。研究结果表明，Res2Net 3D模型在准确性和分类性能方面表现突出，尤其在识别IA方面具有显著优势。同时，通过整合临床和CT特征，研究团队构建了多个变体模型，这些模型在不同特征数量下的诊断性能保持稳定，但并未显著优于纯影像学模型。这提示我们，3D CNN模型可能已经能够有效捕捉GGNs的生物特征，从而使得临床参数在某些情况下变得相对冗余。此外，研究还强调了影像学特征在区分GGNs亚型中的重要性，以及未来在数据标准化和类别平衡方面需要进一步优化。本研究为临床提供了一种非侵入性、定量化的技术手段，有助于提高GGNs的诊断准确率，并为制定最合适的治疗策略提供支持。