探索阿立哌唑类似物作为抗精神病药物的作用机制：骨架结构优化方法、药物代谢动力学（ADMET）特性预测及分子对接研究

　　通过生物等位体替换设计阿立哌唑类似物，利用MolOpt生成983个化合物，结合ADMETLab 3.0、Osiris Property Explorer等工具评估其ADMET特性、药物相似性和分子评分，筛选出83个候选分子进行分子对接分析（ArgusLab 4.0.1），发现B104、B170、C78在保留与靶蛋白Asp114关键相互作用的同时，具备更优的药理特性和安全性，为抗精神病药物研发提供新方向。

　　

摘要

引言：神经递质（多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱）在调节各种生理过程中起着关键作用。它们水平的不平衡可能导致多种神经和精神疾病，如抑郁症、焦虑症和精神分裂症。许多计算方法可以提高药物发现的效率，其中一种方法是通过生物等效替换来设计类似物。阿立哌唑（APZ）是一种多巴胺D₂受体的部分激动剂，广泛用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。然而，长期使用APZ可能会导致心血管和肝脏毒性等副作用。本研究旨在通过计算机模拟（in silico）方法设计具有改进药理活性、更高药物相似性和更低毒性的APZ类似物。

方法：使用MolOpt工具生成了APZ类似物，并利用ADMETLab 3.0在线工具计算了它们的药代动力学和毒理学（ADMET）特性。通过Osiris Property Explorer（PEO）预测了药物相似性（DL）和药物评分（DS）。使用ArgusLab 4.0.1对目标蛋白（PDB ID: 7DFP）进行了分子对接研究。

结果与讨论：共生成了983种APZ类似物，其中83种根据ADMET特性、DL和DS进行了分子对接筛选。对接分析显示，几种生物等效体保留了与目标蛋白中Asp114的关键相互作用，表明它们具有潜在的药理活性。

结论：基于ADMET分析、DL评分、DS和对接结果，APZ的生物等效体B104、B170和C78被视为进一步研究作为潜在抗精神病药物的候选物。目前正在进行进一步的工作以评估这些类似物作为抗精神病药物的潜力。

关键词： 生物等效替换方法, 阿立哌唑, 分子对接, ArgusLab 4.0.1, ADMET, 神经递质.