《Heart Failure Clinics》：The Pathogenic Role of the DNA Double-Stranded Breaks in Hereditary Cardiomyopathies
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心脏肌肉细胞DNA损伤与修复机制研究揭示遗传性心肌病中代谢、氧化及机械压力诱导DNA损伤，激活DNA损伤反应（DDR）通路，包括DNA修复、细胞周期检查点及细胞质DNA感应途径，靶向DDR分子如CGAS可能改善心肌病表型，但人类疗效仍需验证。
A.J. Marian
德克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所心血管遗传学研究中心，美国德克萨斯州休斯顿
章节摘录
关键点
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代谢、生化、氧化和机械应激的增加会在心肌细胞的线粒体和核基因组中引发多种类型的损伤。
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这些DNA损伤会激活DNA损伤响应（DDR）通路，包括修复通路和细胞周期检查点通路。
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部分受损DNA释放到细胞质后，会激活细胞质中的DNA感应蛋白通路。
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细胞周期检查点和细胞质DNA感应蛋白通路的激活会导致……
DNA损伤的类型
关于遗传性心肌病中DNA损伤的类型和程度，目前信息非常有限。现有数据主要描述了氧化损伤和DNA双链断裂（DSB）的普遍性，以及DDR通路相关蛋白标记物的表达和激活增加的情况。20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 然而，鉴于心肌病中多种生物通路的失调，可能存在多种形式的DNA损伤，例如……
细胞和分子对DNA损伤的反应
在DNA损伤发生时，细胞会同时激活一系列分子事件，这些事件统称为DDR通路。DDR可以分为三类：（1）修复通路；（2）细胞周期检查点通路；（3）细胞质DNA感应蛋白（CDSP）通路（图3）。17 这些通路的作用是修复受损DNA、阻止细胞周期进展，并诱导衰老相关分泌表型的表达。
心肌病中DNA损伤的特征
虽然已知氧化应激增加且代谢紊乱，但关于心肌病中DNA损伤的具体性质和程度的数据仍然很少。现有数据主要显示，在遗传性心肌病的动物模型中，氧化DNA和脂质过氧化产物（如MDA和4HAE）的水平升高。20, 22, 81 然而，关于DNA氧化增加的功能影响，目前了解甚少。
心肌病中DNA损伤响应通路的治疗靶点
DDR通路的激活使其组成成分成为预防、减轻或逆转心肌病表型的潜在干预靶点。不过，相关数据十分有限，且主要来自模型生物。在候选的DDR分子中，CGAS被认为是一个有吸引力的干预靶点，这可能是因为该蛋白在感知细胞质DNA和激活下游促炎基因方面起着关键作用。
资金支持
本研究部分得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的资助（R01 HL151737、R01 HL132401）以及国家老龄化研究所（National Institute on Aging）的资助（R01AG082751）。
临床护理要点
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DNA损伤是多种病理状态（包括遗传性心肌病）的常见特征。
DNA损伤会激活心肌病中的先天免疫反应。
•对DNA损伤作出反应的通路是潜在的治疗靶点。
•实验数据支持针对激活的DDR通路进行治疗的益处。
•针对DDR通路进行治疗对人类心力衰竭的益处仍有待探索。
