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表观遗传修饰在心力衰竭治疗中的应用研究，探讨BET抑制剂、HDAC抑制剂、HMT及ncRNA疗法潜力，并分析现有药物如SGLT2i和statins的表观遗传益处，指出需更多临床试验验证疗效及安全性。
Steven Leon|刘佳峰|唐W.H. Wilson
美国俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所心血管与代谢科学系
章节摘录
要点
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心力衰竭（HF）的发病机制中的表观遗传修饰为HF的治疗提供了有希望的目标。
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目前有多种用于治疗心力衰竭的表观遗传药物正在临床试验中（例如，apabetalone、TN-301）。
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临床前研究表明，各种表观遗传靶点在心力衰竭的治疗中具有潜力，需要进一步的临床试验来确立其应用。
缩写
| ACS | 急性冠状动脉综合征 |
| AEs | 不良事件 |
| ASO | 反义寡核苷酸 |
| BET | 溴结构域 |
BET抑制剂
BET蛋白是一类溴结构域（BRD）表观遗传“读取”蛋白，在基因表达中起重要作用。它们由两个串联的溴结构域和一个末端结构域组成。溴结构域是约110个氨基酸的保守序列，形成4个α螺旋（αZ、αA、αB和αC）和2个环（ZA和BC），能够与组蛋白和其他蛋白质上的乙酰赖氨酸残基结合。人类BET蛋白包括HDAC抑制剂
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类能够使染色质凝聚并抑制转录的酶。HDACs与组蛋白乙酰转移酶（HATs）相对，后者负责向赖氨酸残基添加乙酰基。当组蛋白上的乙酰基被去除时，DNA会更紧密地包裹在组蛋白上，从而降低转录因子的可及性，进而减少基因表达。HDACs分为5类：I类HDACs（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）、IIa类HDACs（HDAC4）组蛋白甲基转移酶（HMT）治疗
组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化的另一种表观遗传修饰，在心力衰竭中具有重要意义。HMTs可分为三类：Su(var) 3至9、Enhancer-of-zeste和Trithorax（SET）结构域蛋白甲基转移酶（PMTs）、非SET结构域甲基转移酶以及蛋白精氨酸甲基转移酶。每类HMTs都将甲基从辅因子S-腺苷-L-甲基氨酸（SAM）转移到特定的赖氨酸或精氨酸残基上ncRNA治疗
ncRNA是具有功能或调控作用的RNA分子，但不会被翻译成蛋白质。它们通过染色质相互作用、组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA稳定性等机制在转录和转录后水平上调节基因表达。根据大小，ncRNA可分为短链非编码RNA（如microRNA）或长链非编码RNA（lncRNA，>200个核苷酸）。microRNA（miRNA）在转录后水平上调节基因表达已批准标准治疗方法的最新发现的表观遗传效应
有趣的是，目前用于治疗心力衰竭或心力衰竭风险因素的药物（如二甲双胍、肼苯哒嗪、他汀类药物、钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）已被证明对表观基因组有显著影响，值得进一步研究其作为心力衰竭治疗手段的潜力。例如，尽管二甲双胍主要用于治疗2型糖尿病患者，但最近的研究显示未来展望与挑战
目前正在进行对表观遗传修饰的研究，这些修饰在心力衰竭的病理生理学中起着关键作用。由于表观遗传学的可逆性，它们为治疗提供了令人兴奋的目标。目前的心力衰竭标准治疗方法主要集中在症状管理上，无法从根本上逆转心力衰竭的进展。鉴于临床前和新兴的临床数据，使用基于表观遗传学的治疗方法可能有助于弥补这一空白临床护理要点
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表观遗传修饰在心力衰竭治疗中显示出积极效果，但尚未准备好纳入现有的指南指导的医疗方案中。
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目前批准的药物（如他汀类药物和SGLT2i）可能通过表观遗传机制产生心脏保护作用。
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任何未来表观遗传治疗的潜在脱靶效应和长期不良反应应密切监测，因为这些知识目前尚不充分。
资金支持
刘佳峰博士得到了美国G. Harold & Leila Y. Mathers慈善基金（Mathers2023-CFL）的支持。唐W.H.W.博士获得了美国国立卫生研究院（R01HL146754）的资助。利益冲突声明
唐W.H.W.博士曾担任Cardiol Therapeutics、Genomics plc、Zehna Therapeutics、WhiteSwell、Boston Scientific、CardiaTec Biosciences、Bristol Myers Squibb、Alleviant Medical、Alexion Pharmaceuticals和BioCardia的顾问，并从Springer、Belvoir Media Group和美国内科医师学会获得了酬金。其他作者均无需要披露的利益关系。
