综述：南亚人群血脂谱模式与遗传变异

　　本综述系统阐述南亚人群特有的血脂谱特征及其遗传基础。研究发现该人群虽常显示较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，但其小而密的LDL颗粒更具致动脉粥样硬化性。同时存在高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）伴功能异常，以及脂蛋白(a)（Lp(a)）升高等特征。这些特征与载脂蛋白H（APOH）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）等基因变异密切相关，共同导致南亚人群心血管疾病（CVDs）风险显著增高。

　　

引言

南亚地区作为世界人口最密集的区域，承载着全球约25%的人口。该人群不仅在本土，在欧美国家的移民中也呈现出快速增长趋势。值得注意的是，南亚人群被证明具有更高的心血管疾病（CVDs）和代谢综合征风险。即使在调整了传统危险因素后，南亚种族本身仍是CVDs的独立危险因素。在众多风险因素中，血脂异常被证实是南亚人群中最主要的CVDs风险因素，患病率可高达90%，甚至具有南亚血统的儿童也比欧洲裔儿童表现出更高的胆固醇水平。

血脂异常概述

胆固醇和甘油三酯是人体内循环的两种主要脂质形式，以脂蛋白形式存在。脂蛋白由疏水性脂质核心和由磷脂、游离胆固醇及载脂蛋白组成的亲水性膜构成。根据密度、电泳迁移率、大小以及脂质和蛋白质含量的不同，脂蛋白可分为五大类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。

标准血脂谱检测包括总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯。血脂异常是指脂质代谢异常，根据各种定义，其全球患病率估计在20%到80%之间，可分为原发性和继发性。原发性血脂异常包括家族性高胆固醇血症、乳糜微粒血症、家族性复合型高脂血症和家族性异常β脂蛋白血症。

家族性高胆固醇血症以LDL胆固醇水平高为临床特征，其三种主要遗传突变（常染色体显性）导致LDL受体缺陷（检测到超过1600种基因突变）、载脂蛋白B缺陷或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）缺陷。与家族性高胆固醇血症这种常见疾病（约影响1/250的20岁以上成年人）不同，乳糜微粒血症是一种罕见的严重高甘油三酯血症形式，由脂蛋白脂酶（LPL）通路缺陷引起。LPL通路基因包括LPL、脂酶成熟因子1（LMF1）、糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）、载脂蛋白C2和载脂蛋白A5。这些基因的功能丧失突变（常染色体隐性遗传）导致乳糜微粒血症。家族性复合型高脂血症是一种常见疾病，患病率高达4%，是一种具有多种临床表现的复杂疾病，从单纯的载脂蛋白B升高到伴有或不伴高甘油三酯血症的高胆固醇血症。虽然其遗传成分尚未完全明了，但肝脏过度产生含有载脂蛋白B-100的脂蛋白颗粒可能是其原因。家族性异常β脂蛋白血症是一种遗传性疾病，既有纯合子（90%的病例）也有杂合子（10%的病例）遗传模式。它由载脂蛋白E基因突变引起，导致载脂蛋白E2的形成，这是载脂oprotein E3的一种缺陷亚型。载脂蛋白E2的形成与载脂蛋白E对LDL受体的粘附性差有关，导致由于残余清除受损而脂蛋白积累。

继发性血脂异常由不良生活方式或影响患者血液中脂质水平的医疗状况引起。这些状况包括饮酒、吸烟、肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肾病和肝功能受损。此外，一些药物，包括皮质类固醇、β受体阻滞剂、口服避孕药和抗逆转录病毒药物，可导致血脂异常。酗酒会减少肝脏对脂肪酸的氧化，并与VLDL和甘油三酯水平升高有关。吸烟引起的慢性氧化应激会损害HDL胆固醇的合成，并增加LDL和甘油三酯的水平。肥胖与VLDL升高和肝脏清除乳糜微粒减少有关，导致非酒精性脂肪肝、高LDL和低HDL胆固醇。糖尿病相关的胰岛素抵抗和高血糖会损害甘油三酯的脂解和LDL的摄取。低甲状腺激素水平导致LDL受体和LPL表达减少，导致高LDL胆固醇和甘油三酯水平。慢性肾病与含有载脂蛋白B的脂蛋白的分解代谢缺陷以及LPL和肝脂酶活性降低有关，导致高LDL胆固醇、高甘油三酯水平和低HDL胆固醇水平。肝功能受损导致脂蛋白和胆汁酸的合成和分泌缺陷，导致胆固醇和甘油三酯从肝脏的运输和排泄受损。

南亚人群的血脂谱模式

LDL胆固醇

LDL水平是CVDs的已知传统风险因素，已发现南亚人的LDL水平与欧洲白种人相似或更低。然而，与欧洲白种人相比，LDL似乎在较低的血清水平下导致南亚人发生CVDs。南亚人中更致密、更小的LDL颗粒可能更具致动脉粥样硬化性，导致南亚人CVDs患病率高于欧洲白种人。此外，对于任何LDL水平，南亚人载脂蛋白B水平更高（由于颗粒负荷增加），可能是与其他种族群体相比致动脉粥样硬化性更高的原因。此外，已揭示LDL在南亚人中更容易聚集，这可能导致动脉壁中LDL积累增加，从而增加CVDs风险。这种聚集归因于南亚人LDL结构中鞘磷脂的高水平。

脂蛋白(a)是LDL的一种变体，与CVDs风险增加有关。南亚人的脂蛋白(a)水平高于欧洲白种人。

HDL胆固醇

HDL是反向胆固醇流出功能的介质，导致动脉粥样硬化斑块消退和稳定性降低，具有心血管保护作用。此外，HDL通过刺激内皮一氧化氮合酶刺激一氧化氮的产生，导致血管舒张和CVDs风险降低。虽然较高水平的HDL与较低的CVD发生风险相关，但与其他种族相比，它在南亚人中的保护作用较弱。众所周知，HDL的功能比其血清水平在降低CVD风险方面重要得多。功能失调的HDL不仅不能有效降低CVD风险，而且作为一种促炎剂，导致CVD风险增加。在HDL功能中起关键作用的另一个因素是其颗粒大小。HDL由异质颗粒组成。更大的HDL颗粒大小，尤其是HDL2b亚组分，与更大的心血管保护作用相关。一项比较南亚人和欧洲白种人HDL功能的研究显示，南亚人的HDL抗氧化和抗炎功能受损。

此外，南亚人的HDL血清水平低于其他种族群体。此外，一些研究报告称，与欧洲白种人相比，南亚男性和女性的HDL平均水平显著较低。此外，低HDL水平似乎与南亚人胰腺β细胞功能恶化和胰岛素抵抗有关。

甘油三酯

高甘油三酯水平在南亚人中常见，并且是该种族CVDs发生率较高的主要风险因素之一。南亚人的高甘油三酯血症发生率，最高可影响其人口的70%，显著高于欧洲白种人（患病率约为三分之一）。

遗传学

对南亚参与者的全基因组测序揭示了与脂质代谢、胰岛素信号传导和2型糖尿病相关的基因变异。载脂蛋白H，也称为β₂-糖蛋白I，是几类脂蛋白的组成部分，并参与LPL的激活。很明显，载脂蛋白H下调会影响胆固醇相关的代谢途径和从头脂肪生成基因的上调。载脂蛋白H下调还会扰乱脂质和类脂分子（包括脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂和甾醇脂）的代谢。在南亚人中，载脂蛋白H基因的变异可能导致LDL和甘油三酯水平升高。

另一项对南亚人血浆脂质代谢物的全基因组分析揭示了膜结合酰基甘油磷脂酰肌醇O-酰基转移酶（MBOAT7）、脂酶C、载脂蛋白E、载脂蛋白C1、载脂蛋白C2、载脂蛋白C4、鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶1（SGPP1）和丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基3（SPTLC3）的变异。MBOAT7编码一种具有酰基转移酶活性的整合膜蛋白。MBOAT7的下调与代谢相关脂肪肝病、肥胖、2型糖尿病、CVDs和血脂异常有关。脂酶C的下调以总胆固醇、LDL、VLDL和甘油三酯升高为特征，导致早发性动脉粥样硬化和CVDs。载脂蛋白E、载脂蛋白C1、载脂蛋白C2和载脂蛋白C4基因的多态性影响血浆脂质水平，包括甘油三酯、LDL、VLDL和HDL，并与早发性CVDs相关。SGPP1催化鞘氨醇-1-磷酸的降解，鞘氨醇-1-磷酸是一种参与CVDs、肥胖和2型糖尿病的生物活性脂质介质。SPTLC3编码丝氨酸棕榈酰转移酶复合物的一个亚基，该复合物参与鞘脂的生物合成。SPTLC3的多态性与血脂异常和缺血性心肌病有关。

PCSK9在血浆胆固醇代谢中起重要作用。其多态性导致家族性高胆固醇血症和更高的血浆LDL水平，进而导致早发性动脉粥样硬化和CVDs。研究发现PCSK9对南亚人LDL的影响显著弱于对欧洲人的影响。

钙粘蛋白EGF LAG七次跨膜G型受体2（CELSR2）是粘附G蛋白偶联受体的一个亚组，调节许多人类生物过程，如平面细胞极性、神经系统发育和心血管功能。CELSR2基因的多态性与南亚人的冠状动脉疾病有关。

结论

总之，南亚人对血脂异常具有遗传易感性，与其他种族群体，尤其是欧洲白种人相比，可能导致更高的CVDs风险。总体而言，南亚人具有更高的LDL颗粒负荷（颗粒更小、更致密且更容易聚集）、较低水平的HDL（可能功能异常）以及较高水平的甘油三酯。建议将南亚种族视为CVDs和代谢综合征的独立风险因素。同时，似乎有必要根据为该种族群体量身定制的较低血清脂质切点来调整南亚人的治疗方法。此外，建议患有血脂异常的南亚人进行遗传评估，以便进行更有针对性的治疗。最后，由于目前对导致南亚人血脂异常的遗传变异的了解有限，未来应进行更多的基因组研究。