抗凝血酶缺乏症孕妇的抗凝管理挑战：一例成功治疗妊娠合并静脉血栓栓塞的病例报告 中文标题

　　本刊推荐：为解决遗传性抗凝血酶缺乏症（ATD）孕妇在妊娠期、分娩及产褥期抗凝管理的临床难题，研究人员通过一例携带SERPINC1基因p.Gly125Asp突变的病例，开展了个体化抗凝策略的探索性研究。研究证实标准剂量低分子肝素（LMWH）在ATD患者中可能导致抗凝不足，而阿加曲班（argatroban）联合抗凝血酶（AT）浓缩物、华法林的序贯治疗方案可有效控制血栓风险。该案例为ATD妊娠患者的抗凝管理提供了重要循证依据，强调了多参数监测（抗Xa活性与AT活性）的必要性。

　　

在血栓性疾病领域，遗传性抗凝血酶缺乏症（Antithrombin Deficiency, ATD）被视为最具血栓形成风险的遗传性血栓倾向（thrombophilia）。妊娠这一特殊生理状态进一步加剧了ATD患者的血栓风险——研究数据显示，ATD孕妇的妊娠期静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism, VTE）发生风险高达7.3%，而产褥期更攀升至11.1%。尽管国际指南普遍推荐对既往有VTE史的ATD孕妇使用低分子肝素（Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH）进行预防，但关于具体剂量调整、急性VTE事件的处置以及抗凝监测策略仍缺乏共识。正是在这一临床困境下，Kozak等人在《Thrombosis Journal》报道了一例成功管理的ATD合并妊娠病例，为该类患者的个体化抗凝提供了重要洞见。

该研究团队通过一例35岁高加索女性的临床历程，系统阐述了ATD在妊娠期的抗凝管理挑战。患者为Ⅰ型ATD，携带SERPINC1基因的c.374G>A（p.Gly125Asp）致病性突变，并有两次VTE史及两次流产史。在第三次妊娠期间，尽管接受了每日230 IU/kg的达肝素（dalteparin）治疗，患者仍在孕23周发生急性左腘静脉血栓（VT）合并中高危肺栓塞（PE）。这一事件凸显了标准权重调整LMWH剂量在ATD患者中可能无法实现有效抗凝。

研究团队在急性期采用了直接凝血酶抑制剂阿加曲班（argatroban）进行抗凝，随后过渡至华法林（目标INR 2-3）维持至孕36周。分娩前重新换用达肝素（217 IU/kg每日分两次给药）并联合抗凝血酶（AT）浓缩物（Kybernin?）输注，使抗Xa活性及AT活性均达到目标范围。患者最终在孕38周顺利经阴道分娩，产后继续华法林抗凝，两年随访无血栓复发或出血事件。

本研究运用的关键技术方法包括：临床抗凝方案的多阶段调整（LMWH、阿加曲班、华法林及AT浓缩物的序贯使用）；抗Xa活性（Innovance Heparin测定法）与AT活性的动态监测；Sanger测序对SERPINC1基因进行全外显子测序以明确基因型；以及家系调查与表型-基因型关联分析。

抗Xa水平与妊娠期LMWH治疗效果

尽管患者接受了高于常规剂量的达肝素（230 IU/kg/天），其抗Xa水平持续低于治疗窗（一次给药后峰值目标应为1.0–2.0 IU/mL），提示在ATD患者中，LMWH的抗凝效能显著降低。该结果与既往体外研究一致：在AT活性低的血浆中，相同剂量LMWH所能达到的抗Xa水平显著低于正常个体。

抗Xa活性与AT活性的相关性

在联合使用LMWH与AT浓缩物期间，研究观察到抗Xa水平与AT活性间存在高度线性相关（R2 = 0.92）。这一发现强调，在AT替代治疗中，必须同时监测AT活性和抗Xa水平，以避免因AT水平不足导致抗凝失效或AT过高增加出血风险。

家系调查与基因型分析

遗传分析证实患者及其多名家庭成员均携带SERPINC1基因p.Gly125Asp突变，且表型均为Ⅰ型ATD（抗原与活性同步下降）。该突变可通过破坏抗凝血酶三维结构导致蛋白错误折叠与降解，从而削弱其与肝素/LMWH的结合能力，解释为何LMWH在该类患者中反应不佳。

本研究通过一例典型病例说明，ATD孕妇的抗凝管理需超越常规权重调整LMWH剂量策略。阿加曲班作为急性期抗凝药物显示出良好安全性及有效性，尤其适用于需快速抗凝的中高危VTE患者。华法林在妊娠中晚期可作为长期抗凝选择，但需密切监测INR并防范胎儿颅内出血等风险。联合AT浓缩物与LMWH则能有效提升抗Xa水平，是实现可靠抗凝的关键手段。

该案例亦揭示，ATD的抗凝反应高度依赖基因型所决定的蛋白功能缺陷类型。因此，对未来ATD妊娠患者的处理应倡导基因诊断指导下的个体化策略，同时开展抗Xa谷值（而非仅峰值）监测的临床研究，以优化抗凝疗效与安全性之间的平衡。

本研究不仅为ATD这一罕见血栓性疾病的妊娠期管理提供了实践范例，也凸显多学科协作（血液科、产科、药学与遗传诊断）在实现成功妊娠结局中的核心作用。每一个成功管理的病例，都是朝向标准化和精准抗凝治疗迈进的重要一步。