综述：解锁去甲肾上腺素的潜力：制剂与智能系统的创新

　　本综述系统探讨了去甲肾上腺素（NE）在克服自身药代动力学缺陷（如半衰期短、易降解）方面的最新制剂与智能递送系统创新。文章详细介绍了从传统静脉输注到纳米载体（如脂质体）、缓释技术、植入式泵、闭环系统及前药策略的演进，强调了这些技术如何提升NE在脓毒症休克、低血压等急症治疗中的稳定性、疗效与安全性（如减少组织坏死风险），并展望了远程监测与个体化给药的未来方向。

　　

2 NE：药代动力学与药效动力学

去甲肾上腺素（NE）作为关键的神经递质和激素，在心血管功能与应激反应中扮演核心角色。它由多巴胺经多巴胺β-羟化酶（DBH）催化合成，主要储存于肾上腺髓质和交感神经末梢的囊泡中。当交感神经受刺激时，NE通过胞吐作用释放至突触间隙，并与肾上腺素能受体（包括α₁、α₂和β₁、β₂、β₃亚型）结合，引发血管收缩、心率增加、心肌收缩力增强等生理反应。然而，NE静脉给药后半衰期极短（约2分钟），因其迅速被单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢，生成二羟基扁桃酸（DOMA）和去甲变肾上腺素等代谢物，经尿液排出。这一特性要求NE必须通过持续静脉输注维持疗效，但也催生了对其递送系统的创新需求。

3 NE：递送演进

NE的给药方式从传统静脉输注（IV）逐步演进。早期IV输注虽能快速稳定血流动力学，但存在外渗导致组织坏死、缺血的风险，且需频繁监测。中心静脉导管（CVCs）的应用降低了外渗风险，但可能引发微生物定植和感染。近年研究表明，在特定患者中，经外周静脉（PIV）输注低剂量NE可安全替代部分CVC使用，减少相关并发症。自动化输注设备的出现进一步革新了NE管理：闭环系统（如计算机控制的NE输注泵）能基于实时平均动脉压（MAP）动态调整剂量，在手术或重症监护中显著减少低血压事件，提升血流动力学稳定性。

4 NE：药物递送系统

新型递送系统旨在克服NE的固有局限。植入式输注泵（IIPs）可长期皮下埋植，为慢性直立性低血压患者提供持续给药，提升移动性与生活质量。闭环系统整合传感器与算法，实现NE剂量的实时精准调控，例如在心脏术后患者中维持目标血压范围时长可达95%。远程监测与远程医疗的集成则支持家庭或社区环境下的长期NE治疗，通过实时追踪生命体征优化用药方案。

5 NE：先进制剂策略

5.1 纳米颗粒

Zn₁₂O₁₂纳米笼等材料通过强吸附作用（吸附能-25.82 kcal/mol）负载NE，量子计算显示锂/钠掺杂可进一步提升吸附效率，为靶向递送提供新途径。此外，苯胍修饰的纳米颗粒可特异性靶向神经母细胞瘤，增强化疗药物递送效率。

5.2 脂质体

磷脂酰胆碱脂质体利用pH梯度（△pH 4）高效封装NE，内部浓度可达外部43倍，有效延缓酶降解并实现缓释。

5.3 微囊化/缓释注射

聚去甲肾上腺素（PNE）微囊壳通过乳化模板法制备，展现pH响应释放特性，适用于可控递送应用。

5.4 细胞封装

藻酸盐-聚-L-赖氨酸-藻酸盐微囊封装人嗜铬细胞（HCCs），植入大鼠鞘内可持续释放NE，显著缓解神经性疼痛，证实生物递送系统的可行性。

5.5 水凝胶

热响应性聚（N-乙烯基己内酰胺）（PNVCL）水凝胶在体温下凝胶化，负载NE后展现双相释放模式（24小时释放80%），并促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）管状形成与血管生成，适用于组织工程。

5.6 前药

单壁碳纳米管（SWCNTs）负载NE前药Droxidopa，通过羧化修饰提升分散性与生物利用度，吸附能达-0.714 eV，为口服或靶向递送开辟方向。

5.7 替代给药途径

皮下（SC）、肌内（IM）和鼻内（IN）给药虽处探索阶段，但面临局部组织毒性、吸收一致性等挑战。鼻内递送需克服NE亲水性导致的吸收障碍，而SC/IM给药需解决血管收缩副作用。

5.8 NE递送的毒性

外渗可致组织缺血坏死，需及时用酚妥拉明等拮抗剂处理。系统毒性包括高血压、心律失常、外周缺血等，强调精准剂量调控与持续监测的必要性。

6 近期专利与临床研究

专利覆盖NE合成纯化（如高对映体纯度NE比特拉酸盐）、制剂（预混输液袋、缓释 parenteral 剂型）及新用途（如神经损伤修复）。临床研究证实NE在剖腹产脊髓麻醉中预防低血压的效果不劣于去氧肾上腺素，且母体心动过缓风险更低。脓毒症休克治疗中，早期血管加压素对比NE未显优势，而NE固定速率输注安全有效。

7 NE管理低血压的替代药物

脓毒症休克的一线血管加压素仍为NE。多巴胺因心律失常风险被弃用，肾上腺素作为二线选择用于心肌功能障碍或难治性休克。血管加压素及其类似物（如特利加压素、selepressin）虽具NE节约效应，但可能增加数字缺血风险。血管紧张素Ⅱ在急性肾损伤患者中显现潜力，但证据尚不充分。各药物受体作用机制不同，需根据患者个体化选择。

8 NE递送的挑战与机遇

挑战包括NE半衰期短、给药精准要求高、外渗风险、制剂稳定性问题及系统毒性。机遇在于纳米载体、缓释技术、智能闭环系统（结合AI与可穿戴传感器）、靶向递送及复合疗法的开发，这些创新有望提升NE疗效、安全性及患者顺应性，拓展其至慢性病管理及个性化医疗。

9 分析视角与神经递质分析挑战

NE定量主要依赖高效液相色谱（HPLC）联用电化学（ECD）或荧光（FLD）检测、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）等技术，需应对生物样本中低浓度（pg/mL级）、易氧化降解及基质干扰等挑战。固相萃取（SPE）等前处理步骤不可或缺，而生物传感器的发展为实时原位监测提供新可能。

10 结论与未来方向

NE制剂与递送系统的创新正推动其从传统静脉输注向精准、长效、非侵入式方向发展。纳米技术、智能设备、前药策略及个体化用药方案将深化NE在心血管、神经精神疾病中的应用。未来研究需聚焦临床转化、中枢神经系统递送及多组学整合，以全面提升患者预后。