拓展外胚层发育不良的临床与分子谱系：36例患者队列中新致病基因及基因型-表型关联研究

　　本研究针对外胚层发育不良(EDs)这一高度异质性疾病，通过临床外显子测序等技术对36例患者进行分子诊断，鉴定出21个基因变异（含5个新发变异），揭示了EDAR、EDA等关键基因的突变谱，首次报道了TSPEAR变异与Beckwith-Wiedemann综合征的共存现象，并发现小头畸形与特定基因型的显著关联，为EDs的精准诊疗提供了重要依据。

　　

外胚层发育不良(Ectodermal Dysplasias, EDs)是一组临床与遗传高度异质性的先天性 disorders，其特征是至少两个外胚层组织（牙齿、毛发、指甲、汗腺）的发育异常。本研究通过单基因检测、临床外显子测序(clinical exome sequencing)、全外显子测序(whole-exome sequencing)等技术，对来自18个家族的30例EDs患者和3个家族的6例孤立性外胚层异常患者进行了分子诊断。

研究共鉴定出21个独特变异，其中5个为首次报道的新变异(novel variants)。根据ACMG标准，7个变异被判定为致病性(pathogenic)，11个为可能致病性(likely pathogenic)，3个为临床意义未明变异(variants of uncertain significance, VUS)（涉及LIPH、TSPEAR和HR基因）。

少汗性外胚层发育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED)是最常见的亚型：10例患者携带EDAR基因变异，7例携带EDA基因变异。另有2例检出WNT10A变异。在伴有黄斑变性(macular degeneration)的6例患者中发现了CDH3基因变异。此外，3例表现为羊毛状发(woolly hair)的患者携带LIPH或LPAR6基因变异。其余8例患者中检测到HR、TSPEAR、TP63、DSG1和CST6基因变异。

值得注意的是，小头畸形(microcephaly)在HED组（EDA/EDAR变异）的发生率达47%(8/17)，在CDH3变异携带者中高达66%(4/6)。特别的是，一名TSPEAR变异患者同时患有Beckwith–Wiedemann综合征。

本研究通过发现EDAR、LIPH、LPAR6、HR和TP63基因的新变异，显著拓展了EDs的临床与分子谱系。首次探讨了小头畸形与特定基因型间的潜在关联，凸显了外胚层发育不良的遗传异质性(genetic heterogeneity)，并强调了详细临床评估与分子诊断相结合的重要性。