光催化氰基吡啶对炔烃的流线型双官能团转移实现高区域选择性吡啶氰基化

　　本刊推荐：研究团队针对传统双官能化反应原子经济性差、副产物多的问题，开发了可见光诱导的氰基吡啶流线型双官能团转移(streamlined dual-FGT)新策略，实现了内炔烃的高区域选择性吡啶氰基化反应。该工作采用草酸盐光催化体系，通过时间分辨光谱证实反应经由持久性氰基吡啶自由基阴离子的区域选择性加成途径，成功将氰基吡啶所有原子完全嵌入产物，为药物分子后期修饰提供了绿色高效新方法。

　　

在现代有机合成领域，如何实现高步骤经济性和原子经济性的转化一直是科学家们追求的核心目标。传统双官能化反应通常需要使用两个单官能团转移试剂(mono-FGTRs)，虽然试剂来源广泛，但往往存在原子经济性不理想和产生大量副产物的问题。近年来，桥联双官能团转移试剂(bridged dual-FGTRs)的发展部分解决了这些问题，但其应用仍受限于试剂可获得性和副产物生成。相比之下，流线型双官能团转移试剂(streamlined dual-FGTRs)能够实现100%原子经济性且不产生副产物，为绿色化学合成提供了更可持续的替代方案。

吡啶和腈基是药物、天然产物、农用化学品和聚合物中广泛存在且极具价值的结构单元。吡啶环因其高极性、小尺寸、线性几何结构、代谢稳定性以及接受氢键的能力而成为药物设计中备受青睐的官能团。这两个基团还表现出卓越的合成多功能性：吡啶可以容易地还原为哌啶，而腈基可以转化为胺、酰胺、羧酸/酯、醛和酮等多种官能团。因此，开发同时将吡啶和腈基引入有机分子的高效方法具有重要价值。

尽管光化学的最新进展已确立氰基吡啶作为合成吡啶衍生物的实用单官能团转移试剂，但其在反应中通常经历单电子还原形成持久性自由基阴离子，然后与瞬态碳自由基中间体偶联，从而实现吡啶基团的引入，同时释放氰基作为氰化物副产物。然而，由于传统氰化源(如KCN、NaCN、CuCN等)的危险性，直接引入腈基仍然具有挑战性。因此，能够捕获并利用氰基副产物的策略具有重要前景，这类方法可以有效地将氰基吡啶转化为双官能团转移试剂，为构建同时含有吡啶和腈基官能团的复杂分子提供更高效、更绿色、更安全的途径。

炔烃是有机合成中非常重要的构建模块，其还原双官能化为增加分子复杂性提供了强大且经济高效的途径。基于对通过草酸盐光催化系统产生炔烃自由基阴离子实现芳基炔烃的光催化还原烷基化、芳基烯基化和羟羧基化的近期研究，研究人员致力于开发通过流线型双官能团转移策略涉及氰基吡啶的双官能化反应。然而，几个挑战依然存在：炔烃固有的低反应性使得在没有过渡金属催化的情况下一步构建两个相邻碳碳键特别困难；在不对称炔烃的双官能化中实现高区域选择性仍然是一个重大障碍。

研究人员开发的关键技术方法包括：利用30W蓝色LED(λ_max=456nm)可见光照射的光催化反应系统；采用2,4,5,6-四(二苯氨基)-1,3-二氰基苯(4DPAIPN)作为光催化剂；使用草酸(H₂C₂O₄)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)组合的氧化还原体系；通过时间分辨瞬态吸收光谱和稳态光谱分析进行机制研究；利用X射线晶体学确证产物结构；采用循环流动反应器进行克级规模合成验证。

反应条件优化表明，以带有芳基和吸电子基团(EWG)的甲基苯基丙炔酸酯1a作为模型炔烃底物，在30W蓝色LED照射下，使用4DPAIPN作为光催化剂，在草酸和TMG存在下，于DMSO溶剂中反应90分钟，可以91%的分离收率获得吡啶氰基化产物3aa，非对映异构体比例为1.17:1。与其他光催化剂如Ru(bpy)₃₂和Ir(ppy)₂(dtbbpy)相比，4DPAIPN显示出更好的反应性。溶剂筛选显示DMF无法引发反应，而乙腈仅能产生49%收率。草酸盐的溶解度对反应至关重要，四丁基铵草酸盐能提供56%收率，而Na₂C₂O₄或K₂C₂O₄无法产生产物。控制实验证实光和光催化剂都是必不可少的，该转化对氧气敏感但对其他扰动通常稳健。

底物适用范围研究显示，各种乙基3-芳基丙炔酸酯1都是可行的底物，以良好至优异的收率提供所需产物。苯环上的给电子(如烷基、烷氧基和苯基)和吸电子(如氟、氯、炔基、三氟甲基和三氟甲氧基)取代基都能耐受，对反应效率没有实质性影响，提供相应的产物收率71-87%。该协议对芳基丙炔酸酯部分表现出显著的化学和区域选择性，以73%和76%的收率分别提供所需产物3ea和3fa，同时保留末端炔(3ea)和二苯乙炔(3fa)的三键用于后续转化。带有杂原子取代基的空间要求高的二取代和环状苯基丙炔酸酯底物在标准条件下也是可行的，以高收率提供相应产物。其他(杂)芳基，包括萘基、噻吩和吡啶基(1o-1t)，也能顺利反应，尽管收率略低于苯基丙炔酸酯底物。

该反应还成功应用于一系列药物衍生的复杂分子，耐受多种官能团，如醚、氯化物(3fa)、硅烷(3g'a)、末端炔烃(3h'a)以及缩酮(3i'a)，并保留立体中心而不发生外消旋化。使用甲基苯基丙炔酸酯1a作为炔烃底物评估氰基吡啶2的范围显示，带有不同官能团的4-氰基吡啶底物，包括甲氧基(3ab)、苯氧基(3ac)、苄基(3ad)和空间位阻的叔丁基(3ae)，都能以中等至良好的收率提供所需产物。带有不同功能基团(如环戊烯(2h)和1,1-二氟环己烷(2i))的相应底物也能获得良好收率的产物。但由于还原电位更负，2-氰基吡啶(2k)和3-氰基吡啶(2l)在反应体系中无效。

克级流动合成和产物转化实验表明，使用内部循环流动反应器进行1a与2a的克级反应，以87%收率获得1.97g产物3aa。与分批反应相比，循环流动合成不仅解决了草酸盐溶解度差导致的低光穿透问题，还通过将反应时间缩短至仅60分钟显著提高了效率。通过3aa的几种转化证明了腈和吡啶基团的用途：在CoCl₂存在下用NaBH₄处理3aa，通过腈基的化学选择性还原和随后的内酰胺化得到γ-内酰胺5；用LiBH₄还原3aa的酯基，然后在HCl/MeOH条件下内酯化，得到内酯6；或者用LiAlH₄还原3aa形成1,4-氨基醇，然后用三光气处理得到恶唑烷酮7。除了这些还原转化外，用DDQ氧化3aa有效地以独家E选择性提供了全碳四取代烯烃8。

机理研究表明，稳态荧光猝灭实验显示PC的单重激发态(PC)可以被C₂O₄^2-有效猝灭，从Stern-Volmer图得到的猝灭速率常数(k_q)为5.4×10⁹M^-1s^-1，表明C₂O_4^2-对¹PC的猝灭是高效的并接近扩散控制极限。纳秒时间分辨光谱证明PC的三重态(³PC)也被C₂O₄^2-有效猝灭，速率常数为3.4×10⁹M^-1s^-1。相比之下，1a、2a和/或H₂C₂O₄的存在既不影响¹PC的发射强度，也不影响³PC的演化，表明这些底物不猝灭¹PC或³PC。瞬态吸收光谱显示¹PC/³PC*与C₂O₄^2-之间的反应有效生成PC^-，该自由基阴离子在420nm和520nm附近有两个正吸收带，以及一个延伸到750nm的宽而无特征的吸收。

PC^-被2a完全猝灭以及PC在470nm处基态漂白的完全恢复表明，猝灭对应于通过从PC^-到2a的电子转移再生PC。测得PC^-与2a反应的二级速率常数为7.4×10⁵M^-1s^-1。PC^-也可以通过电子转移机制被1a猝灭，二级速率常数为1.1×10⁶M^-1s^-1。向PC/C₂O₄系统中加入额外1a(5mM)显著改变瞬态光谱，这些变化归因于通过电子转移的CO₂^-+1a反应，形成还原的1a(1a^-)和CO₂。通过监测1a^-在420nm处的形成，通过测量伪一级速率常数与1a浓度的线性拟合，确定CO₂^-+1a的二级速率常数为2.8×10⁷M^-1s^-1。2a也预期通过电子转移猝灭高还原性的CO₂^-，获得CO₂^-+2a的二级速率常数为3.5×10⁸M^-1s^-1，比CO₂^-+1a更具竞争性。

基于动力学数据，由于2a的速率常数显著高于1a(对于PC高5-7倍，对于CO₂^-高10倍)且反应系统中2a浓度是1a的2.5倍，PC^-和CO₂^-的猝灭主要对应于2a^-的形成，而1a^-的产生量很少。没有大量形成1a^-，2a^-与1a^-潜在的自由基偶联形成产物3aa不可能是主要途径。此外，从自由基偶联过程计算的产物能量不支持实验观察到的区域选择性，该选择性有利于α-吡啶化产物而非β-吡啶化产物。另一方面，大量形成的2a^-最可能经历C-CN键均裂产生吡啶基自由基和CN^-。随后，2a^-与1a进行区域选择性自由基加成得到α-吡啶化中间体I。DFT计算证明，导致α-吡啶化中间体I的途径在反应中间体稳定性和反应动力学障碍方面都比导致β-吡啶化中间体II的途径更有利。

考虑到PC被底物1a和2a的猝灭效率远低于CO₂^-，并且考虑到系统的连续照射，PC预计在反应混合物中丰富。这使得通过释放氰离子(CN^-)从α-吡啶化中间体I产生的乙烯基自由基中间体III能够从PC^-接受电子，产生烯基阴离子中间体IV并再生PC。理论计算证实了该单电子转移(SET)过程的热力学可行性，而使用D₂C₂O₄和/或D₂O的氘标记实验通过3aa中酯的β-位置显著氘掺入(高达85%)提供间接支持。中间体IV质子化后，CN^-对中间体V的 facile Michael加成和随后的质子化产生双官能团转移产物3aa。

该研究开发了一种在可见光照射下的流线型双官能团转移反应，能够以优异的区域选择性将氰基吡啶完全嵌入内炔烃中。时间分辨光谱的机理研究表明，反应通过持久性氰基吡啶自由基阴离子对炔烃的光诱导区域选择性自由基加成进行，随后氰离子(CN^-)的协同释放和重新加成得到吡啶氰基化产物。该协议在温和条件下操作，避免使用昂贵的过渡金属催化剂，并采用氰基吡啶作为清洁安全的氰化试剂。其优异的步骤经济性和原子经济性以及广泛的官能团耐受性，使其在生物活性分子的后期功能化方面极具前景。此外，大规模循环流动合成的成功演示和随后的产物转化强调了该方法用于高效生产高附加值药物分子的实用性。除了其合成效用外，这项工作还突出了时间分辨光谱在阐明光化学反应机制中的力量，预计将启发绿色可持续双官能团转移反应开发的进一步进展。